吉列替尼(GILTERITINIB)对FLT3-ITD白血病患者具有良好的临床前活性？

　　AML患者的5年生存率为25%，而FLT3是该恶性肿瘤中最常见的突变基因，携带该突变的AML患者往往对常规化疗响应不佳，复发概率较高，复发后常缺少有效治疗手段。大约25%的AML患者伴有FLT3-ITD突变，8%的AML患者伴有FLT3酪氨酸激酶结构域突变。

　　AACR 2021虚拟年会上发布的早期数据显示，选择性MCL-1抑制剂AMG 176加吉列替尼（gilteritinib，Xospata）作为一种联合治疗，可以协同靶向FLT3内串联重复（ITD）突变型急性髓系白血病（AML）的临床前模型。

　　吉列替尼是一种有效的选择性口服FLT3抑制剂，目前已被FDA批准用于治疗FLT3突变阳性复发/难治性AML成人患者。该批准是基于3期ADMIRAL试验（NCT02421939）的数据，在该试验中，中位随访4.6个月，吉列替尼的完全缓解（CR）或部分血液学恢复的CR率为21%（n=29；95%CI，14.5-28.8）。

　　然而，需要联合疗法来克服FLT3突变AML患者对吉列替尼的耐药性。

　　在临床前试验中，研究人员测量了AMG 176加吉列替尼的联合指数，进行了免疫印迹实验，进行了逆转录（RT）-聚合酶链反应（PCR）试验，MCL-1:BIM复合免疫分析，评估了免疫共沉淀，产生了BIM（MCL-1和BCL-2样蛋白11）敲除细胞系，并评价了联合用药的体内疗效和体内BAK活性试验。

　　研究人员注意到AMG 176在FLT3-ITD突变的AML细胞系中与吉列替尼具有协同作用，并且发现BIM敲除显著降低AMG 176与吉列替尼之间的协同作用。

　　在临床前模型中，发现吉列替尼可以增加BIM的表达，过度表达的BIM蛋白在该FLT3抑制剂治疗后被MCL-1和BCL-2隔离。两种药物联合治疗后，BIM从BIM/MCL-1复合物中释放出来；然而，与单用吉列替尼相比，AMG 176联合吉列替尼组中，被BCL-2隔离的BIM数量没有增加。

　　具体而言，数据显示，在接受该联合疗法的2个FLT3-ITD突变型AML细胞系中，存在很强的协同效应，联合指数<0.3。此外，AMG 176联合吉列替尼可引起体外MCL-1和BCL-2样蛋白11（BIM）表达增加，BIM/MCL-1相互作用减少，细胞凋亡显著增加。

　　在接受联合治疗的小鼠中（n=10），肿瘤植入后22天时，肿瘤消退率为92.8%，其中50%的小鼠无肿瘤。肿瘤植入后22天时，单独使用吉列替尼的小鼠肿瘤生长抑制率为73.9%，单独使用AMG 176的小鼠肿瘤生长抑制率为76.1%。

　　研究结果表明，AMG 176联合吉列替尼可以有效治疗AML小鼠模型，且耐受性良好，支持在临床环境下进一步评估该疗法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼(GILTERITINIB)治疗FLT3突变阳性急性髓细胞白血病的疗效如何？

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