吉列替尼(GILTERITINIB)对FLT3-ITD白血病患者具有良好的临床前活性?

2023-01-19 作者: 康必行-小娟

  AML患者的5年生存率为25%,而FLT3是该恶性肿瘤中最常见的突变基因,携带该突变的AML患者往往对常规化疗响应不佳,复发概率较高,复发后常缺少有效治疗手段。大约25%的AML患者伴有FLT3-ITD突变,8%的AML患者伴有FLT3酪氨酸激酶结构域突变。

  AACR 2021虚拟年会上发布的早期数据显示,选择性MCL-1抑制剂AMG 176加吉列替尼(gilteritinib,Xospata)作为一种联合治疗,可以协同靶向FLT3内串联重复(ITD)突变型急性髓系白血病(AML)的临床前模型。

  吉列替尼是一种有效的选择性口服FLT3抑制剂,目前已被FDA批准用于治疗FLT3突变阳性复发/难治性AML成人患者。该批准是基于3期ADMIRAL试验(NCT02421939)的数据,在该试验中,中位随访4.6个月,吉列替尼的完全缓解(CR)或部分血液学恢复的CR率为21%(n=29;95%CI,14.5-28.8)。

  然而,需要联合疗法来克服FLT3突变AML患者对吉列替尼的耐药性。

  在临床前试验中,研究人员测量了AMG 176加吉列替尼的联合指数,进行了免疫印迹实验,进行了逆转录(RT)-聚合酶链反应(PCR)试验,MCL-1:BIM复合免疫分析,评估了免疫共沉淀,产生了BIM(MCL-1和BCL-2样蛋白11)敲除细胞系,并评价了联合用药的体内疗效和体内BAK活性试验。

  研究人员注意到AMG 176在FLT3-ITD突变的AML细胞系中与吉列替尼具有协同作用,并且发现BIM敲除显著降低AMG 176与吉列替尼之间的协同作用。

  在临床前模型中,发现吉列替尼可以增加BIM的表达,过度表达的BIM蛋白在该FLT3抑制剂治疗后被MCL-1和BCL-2隔离。两种药物联合治疗后,BIM从BIM/MCL-1复合物中释放出来;然而,与单用吉列替尼相比,AMG 176联合吉列替尼组中,被BCL-2隔离的BIM数量没有增加。

  具体而言,数据显示,在接受该联合疗法的2个FLT3-ITD突变型AML细胞系中,存在很强的协同效应,联合指数<0.3。此外,AMG 176联合吉列替尼可引起体外MCL-1和BCL-2样蛋白11(BIM)表达增加,BIM/MCL-1相互作用减少,细胞凋亡显著增加。

  在接受联合治疗的小鼠中(n=10),肿瘤植入后22天时,肿瘤消退率为92.8%,其中50%的小鼠无肿瘤。肿瘤植入后22天时,单独使用吉列替尼的小鼠肿瘤生长抑制率为73.9%,单独使用AMG 176的小鼠肿瘤生长抑制率为76.1%。

  研究结果表明,AMG 176联合吉列替尼可以有效治疗AML小鼠模型,且耐受性良好,支持在临床环境下进一步评估该疗法。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:吉列替尼(GILTERITINIB)治疗FLT3突变阳性急性髓细胞白血病的疗效如何?

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