莫诺拉韦/莫努匹韦(MOLNUPIRAVIR)是怎样对抗病毒的?

2023-01-20 作者: 康必行-小娟

  莫努匹韦为口服药,它是一种核糖核苷类似物,可抑制多种RNA病毒的复制,包括SARS-CoV-2。这种抗病毒化合物将类似RNA的构成单元整入SARS-CoV-2的基因组,进一步复制,产生有缺陷的RNA拷贝,导致病原体不能传播。

  莫努匹韦(MK4482/EIDD-2801)是一种口服核苷类似物的前体药物,最初是在研发治疗委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)的治疗药物时被发现,后被证明有抗流感病毒、冠状病毒等多种RNA病毒活性。

  莫努匹韦在体内可以被转化成核苷酸类似物β-d-N4-hydroxycytidine(NHC),NHC的三磷酸形式MTP与CTP和UTP的结构类似,可以代替它们与RdRp结合,且NHC与碱基G和A均能形成稳定的碱基对。当RdRp使用正链基因组RNA作为模板合成负链基因组RNA时,大量的C和U被M替代。当使用含有M的负链RNA作为模板合成正链基因组RNA时,由于G和A均可以与M配对,会随机产生大量的GA突变和AG突变。正链RNA产物发生突变,无法形成完整的子代病毒。

  在体外细胞实验中,人肺上皮细胞系Calu-3细胞中应用莫努匹韦的活性形式NHC,以剂量依赖的形式抑制SARS-CoV-2的复制,且不影响细胞的存活率,说明它既有抗病毒活性,又有一定的安全性;

  在动物实验中,叙利亚仓鼠(Syrian hamsters)经鼻感染SARS-CoV-2前应用口服莫努匹韦,可以以剂量依赖的形式预防体重下降、降低肺中病毒载量、减少免疫细胞浸润;

  叙利亚仓鼠用三株不同SARS-CoV-2分别经鼻感染后,治疗性地应用口服莫努匹韦均可以降低肺中的病毒载量、减轻肺部病理改变、阻止仓鼠体重下降;

  莫努匹韦的IIa期临床试验是希望看到它能不能降低病毒载量,纳入202例发病7天内的非住院COVID-19患者(800mg组n=55,400mg组n=62,200mg组n=23,安慰剂组n=62),主要结局:核酸转阴时间;次要结局:鼻咽拭子无法分离到具有感染力的病毒的时间(time to infectious virus elimination from nasopharyngeal swabs);结果发现,800mg组核酸转阴时间显著缩短,第3天/第5天鼻咽拭子分离到活病毒的比例显著下降,800mg组病毒载量下降最快,这为莫努匹韦开展III期临床试验提供了信息。

  III期临床试验中,研究者牵头了两项研究,一个是门诊MOVe-OUT试验,另一个是住院MOVe-IN试验。其中MOVe-IN因为入组发病10天以内的住院患者,根据第一阶段结果,住院患者获益可能性较小,相关试验已终止。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:莫诺拉韦/莫努匹韦(MOLNUPIRAVIR)用于治疗时可降低住院/死亡风险?

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