康奈非尼/康奈菲尼(ENCORAFENIB)诱导肿瘤消退的作用原理是怎样的?

2023-01-20 作者: 康必行-小娟

  康奈非尼是一种激酶抑制剂,针对BRAF V600E,以及野生型BRAF和CRAF体外无细胞检测,ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM。50 BRAF基因突变,如BRAF V600E,可导致组成性激活的BRAF激酶,可能刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼也能够绑定到其他体外激酶,包括JNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2MEK4,STK36和大幅减少配体结合这些激酶在临床可行的浓度(≤0.9μM)。

  康奈非尼是一种小分子BRAF抑制剂,在体外无细胞试验中,靶向BRAF V600E,以及野生型BRAF和CRAF,ic值分别为0.35、0.47和0.3 nM。BRAF基因中的突变,例如BRAF V600E,可能导致组成型激活的BRAF激酶刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼还能够在体外结合其他激酶,包括JNK1、JNK2、JNK3、LIMK1、LIMK2、MEK4和STK36,并以临床可达到的浓度(≤0.9μM)减少配体与这些激酶的结合。

  康奈非尼抑制表达BRAF V600 E、D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。在植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞的小鼠中,康奈非尼诱导与RAF/MEK/ERK通路抑制相关的肿瘤消退。

  康奈非尼和Binimetinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任一种药物相比,康奈非尼和Binimetinib的共同给药在BRAF突变阳性细胞系中产生更大的体外抗增殖活性,并在BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植小鼠研究中产生更大的抗肿瘤活性。此外,与单独使用任一种药物相比,康奈非尼和Binimetinib的组合延迟了小鼠BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植中耐药性的出现。

  BRAF突变引起的CRC,EGFR介导的MAPK通路激活的诱导已被确定为对BRAF抑制剂产生抗性的机制。在非临床模型中,BRAF抑制剂和靶向EGFR的药物的组合已被证明可以克服这种耐药机制。在BRAF V600E突变的结直肠癌小鼠模型中,康奈非尼和Cetuximab的共同给药比单独使用任何一种药物的抗肿瘤作用都强。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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