安可坦/恩扎卢胺(enzalutamide)治疗前列腺癌能有效抑制癌细胞生长？

　　雄激素受体（AR）是前列腺癌发生发展的关键驱动因素，有效阻断雄激素驱动的转录因子的活性一直是前列腺癌治疗的核心。雄激素剥夺疗法（ADT）对于根治术后生化复发的患者是一种常用的治疗手段，然而，ADT治疗几乎不可避免会出现治疗抵抗，形成去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。近年来，安可坦(enzalutamide)等二代ADT药物已得到了成功开发与应用，但仍无法避免AR相关的治疗抵抗，其背后的相关机制仍未完全阐明。当AR与雄激素结合后，AR招募转录因子形成转录复合物来驱动癌细胞增殖的基因的表达，FOXA1这一关键转录因子可诱导开放染色质构象以允许与其他转录因子结合。FOXA1通过与AR直接相互作用，有助于塑造AR信号，从而驱动前列腺癌细胞的生长和存活。但是安可坦(enzalutamide)是如何影响FOXA1对AR结合位点的重新编码，进而影响前列腺癌的发展，仍未被详细揭示。

　　一项研究对参加新辅助ADT治疗临床试验的高危前列腺癌患者在安可坦(enzalutamide)治疗前后三个月分离的组织进行了多组学分析（ChIP-seq,RNA-seq,CNV-seq,IHC），证明了安可坦(enzalutamide)诱导FOXA1的重新编码，并且这种重新编码受到一种前列腺癌细胞转录调节的关键因子——昼夜节律调节因子ARNTL驱动，而敲除ARNTL后显著抑制了前列腺癌细胞的生长。该研究发现了前列腺癌患者接受安可坦(enzalutamide)治疗后改变了FOXA1的表观遗传学调控行为，以及对调控因子ARNTL产生的获得性依赖作用，由此发现了能够改变或逆转ADT治疗耐药的潜在靶点。

　　AFFIRM（接受过化疗的mCRPC患者，与安慰剂对比）；该试验共招募了1199名先前接受过多西他赛化疗的mCRPC患者，将他们按2:1比例分配至安可坦(enzalutamide)组（800名，160mg口服每天一次）VS安慰剂组（399名）。所有患者都曾接受过多西他赛的早期治疗，24%的患者接受过两种细胞毒性化疗方案。治疗一直持续到疾病进展，开始新的全身抗肿瘤治疗，毒性不可接受或停药为止。

　　试验结果显示，安可坦(enzalutamide)组与安慰剂组中位持续治疗时间为8.3个月VS 3.0个月；中位总生存期（mOS）对比为18.4个月VS 13.6个月。相对安慰剂组，安可坦(enzalutamide)在总体生存率统计上有显著改善。在安全性方面，安可坦(enzalutamide)常见不良反应有虚弱/疲乏（50.6%）、后背疼痛（26.4%）、腹泻（21.8%）、关节疼痛（20.5%）、热潮红（20.3%）、肌肉骨骼痛（15%）、头痛（12.1%）、上呼吸道疾病包括鼻咽炎，上呼吸道感染，鼻窦炎，鼻炎，咽炎和喉炎（10.9%）、肌无力（9.8%）、头晕及眩晕（9.5%）、失眠（8.8%）、下呼吸道和肺部感染（8.5%）等。

　　PREVAIL（未接受过化疗的mCRPC患者，与安慰剂对比）；该试验共招募了1717名先前未接受过细胞毒性化疗的mCRPC患者，将他们按1:1比例分配至安可坦(enzalutamide)组（872名，160mg口服每天一次）VS安慰剂组（845名）。允许有内脏转移、轻度至中度心力衰竭史的患者以及服用与降低癫痫发作阈值有关的药物的患者。既往有癫痫病史或可能易患癫痫病的患者以及前列腺癌中度或重度疼痛患者被排除在外。研究治疗一直持续到疾病进展和细胞毒性化疗或研究药物启动，不可接受的毒性或停药为止。

　　试验结果显示，安可坦(enzalutamide)组与安慰剂组中位持续治疗时间为17.5个月VS 4.6个月；在预先指定的中期分析中，安可坦(enzalutamide)组与安慰剂组中位总生存期（mOS）对比为32.4个月VS 30.2个月，在更新的生存分析中，两组mOS对比为35.3个月VS 31.3个月。另外，与接受安慰剂治疗的患者相比，安可坦(enzalutamide)治疗的患者在rPFS方面有统计学意义的改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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