阿昔替尼(AXITINIB)治疗晚期肾癌效果怎么样？

　　阿昔替尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，这些受体与肿瘤血管生成相关，阻断VEGFR受体通路可以抑制血管生成，从而抑制肿瘤细胞增殖。阿昔替尼临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。目前晚期肾癌已经进入免疫治疗时代，KEYNOTE-426研究和JAVELIN Renal 101研究分别证实了阿昔替尼联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗和阿昔替尼联合PD-L1抑制剂Avelumab一线治疗转移性/晚期肾细胞癌的获益。也期待更多阿昔替尼与其他免疫药物的联合疗法，可以给患者带来更好的效果，迎接免疫联合治疗的新时代。

　　阿昔替尼如何杀伤肿瘤？肾癌是一种富血管肿瘤，Von Hippel-Lindau基因的功能缺失导致VEGF通路过表达，血管内皮细胞过度激活，血管生成大量增加。VEGF通路的受体VEGFR-1,2,3在肿瘤生长、血管生成、肿瘤转移的过程中起了重要的作用。因此，VEGFRs是晚期肾癌重要的治疗靶点。阿昔替尼专门根据VEGFR的结构所设计，抑制VEGFR酪氨酸激酶的活性。临床前研究表明：阿昔替尼对细胞中VEGFR-1,2,3磷酸化抑制的IC50值在0.1-0.3nM，是上一代TKI药物的50-450倍，这是阿昔替尼具有良好临床疗效的基础；并且，阿昔替尼对VEGFR-1,2,3以外的靶点抑制较弱，因此，相关不良反应的发生率更低。

　　阿昔替尼临床效果如何？阿昔替尼用于治疗晚期肾癌头对头（阿昔替尼PK多吉美）三期临床试验结果显示：阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长，8.3个月对比5.7个月，疾病进展风险降低了35%，差异达到了统计学意义。KEYNOTE-426研究：帕博利珠单抗联合阿昔替尼vs舒尼替尼用于一线治疗局部晚期或转移性肾癌的III期研究。结果表明：帕博利珠单抗+阿昔替尼组中位无进展生存为15.1个月，舒尼替尼组为11.1个月。

　　阿昔替尼联合PD-1/L1单抗除被开发用于治疗RCC，还被开发用于治疗黏膜黑色素瘤、肝细胞等。其中Avelumab联合阿昔替尼一线治疗晚期肝细胞癌的1b期临床试验VEGF Liver 100(NCT03289533）结果显示：根据RECIST 1.1和mRECIST标准评估的mTTP和mDOR均分别为1.1个月和7.3个月，根据RECIST 1.1评估的mPFS为5.5个月，根据mRECIST标准评估的mPFS为3.8个月。所有患者的mOS为14.1个月，1年OS率为54.5%。这证实Avelumab联合阿昔替尼具有可管理的安全性，作为晚期HCC的一线治疗也显示出临床活性。特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的Ib期临床研究数据显示：该组合疗法的客观缓解率（ORR）为48.3%，疾病控制率（DCR）为86.2%，中位无进展生存期（mPFS）达7.5个月，中位总生存期（mOS）未成熟。基于该研究结果，抗PD-1单抗联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南推荐》的II级专家推荐。此外，阿昔替尼还被开发用于治疗胆道肿瘤、神经内分泌瘤、恶性黑色素瘤、鼻咽癌等。其中阿昔替尼联合吉西他滨治疗化疗难治或不耐受的胆道癌的二期研究数据显示：在可评估的19例患者中，中位PFS为2.8个月，中位OS为5.8个月，ORR为5.3%，DCR为79%。在国内，阿昔替尼于2015年4月被NMPA批准用于既往细胞因子相关治疗方案或抗血管生成治疗药物治疗失败的成人晚期RCC患者，商品名为英立达。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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