劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)的小分子大环酰胺结构具有哪些优势？

　　洛拉替尼是一种激酶抑制剂，可以抑制多种激酶，包括c-ros原癌基因受体酪氨酸激酶（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）。这些激酶在癌症的发生和发展中扮演着重要的角色。洛拉替尼可以用于治疗具有ROS1或ALK基因重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　ALK-TKI均为三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，其通过与ALK融合蛋白激酶域的ATP结合口袋竞争性结合，抑制ALK活性，阻断下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。

　　一代的TKI克唑替尼、二代的TKI阿来替尼、塞瑞替尼等药物，均为无环类、长链状化合物，而三代的洛拉替尼基于一代、二代TKI的问题进行优化，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构，此种结构有以下优势：

　　1、与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心，与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固，有利于提高抗耐药能力。

　　2、药物分子量更小，并提高了分子亲脂性，有利于减少P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，增强穿越血脑屏障的能力，从而有效针对ALK突变患者的脑转移问题。

　　3、二代TKI药物分子量相对较大，因此更易受到溶剂前区域突变的影响，如G1202R突变就是导致二代TKI耐药的最主要突变之一，小分子大环酰胺结构可避免这种情况发生。

　　此外洛拉替尼的结构还是柔性可折叠的，结合位点也更加全面，这些特点都增强了洛拉替尼的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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