索托拉西布(SOTORASIB)对NSCLC患者亚组的抗癌活性尤其有前景？

　　索托拉西布是可特异、不可逆地抑制KRASG12C的小分子。索托拉西布共价结合到开关Ⅱ区域（仅存在于非活性GDP结合构象）的口袋，捕获非活性状态的KRASG12C，并抑制KRAS致癌信号。CodeBreaK100试验的1期部分纳入了携带KRAS p.G12C突变，既往接受过治疗的晚期实体瘤患者，结果表明，索托拉西布单药治疗具有令人鼓舞的安全性和疗效，而且对NSCLC患者亚组的抗癌活性尤其有前景。

　　近年来，非小细胞肺癌（Non–small-cell lung cancer，NSCLC）治疗领域取得了长足进展，死亡率大幅下降。这一进展在很大程度上归功于晚期NSCLC全身治疗方案的改进，包括对于携带特定致癌驱动突变的患者，靶向治疗获得批准，对于未携带可作为靶点的驱动突变的患者，检查点抑制剂（单药治疗或联合化疗）获得批准。然而，接受二线或后续治疗的晚期NSCLC患者的预后仍不能令人满意，此类患者接受化疗或检查点抑制剂治疗后，仅6%～20%达到缓解，中位无进展生存期仅2～4个月。对于接受铂类化疗和检查点抑制剂后发生疾病进展的患者，多西他赛化疗（联合或不联合抗血管生成治疗）或培美曲塞单药治疗仍是标准治疗。

　　一项单组2期试验中，研究了口服索托拉西布（每日一次，每次960 mg）对接受过标准治疗的KRAS p.G12C突变晚期NSCLC患者的抗癌活性。主要终点是经独立集中审核后确定的客观缓解（完全或部分缓解）。关键次要终点包括缓解持续时间、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定）、无进展生存期、总生存期和安全性。本试验评估了探索性生物标志物与索托拉西布应答情况之间的关联。

　　KRAS蛋白是鸟苷三磷酸酶（GTP酶），它受到细胞外刺激时，可在活性鸟苷三磷酸（Guanosine triphosphate，GTP）结合态和非活性鸟苷二磷酸（Guanosine diphosphate，GDP）结合态之间循环，以此发挥分子开关的作用。KRAS p.G12C突变有利于KRAS的活性形式，导致与GTP结合的KRAS浓度异常高，造成下游致癌通路过度激活和细胞生长失控。KRAS对GTP的亲和力在皮摩尔级，GTP的细胞内浓度高，而且与GTP结合的KRAS缺乏结合口袋（binding pocket）（这将导致直接KRAS靶向疗法失败），这些使人们长期认为突变KRAS不可能成为治疗靶点。这一观点持续了近40年，直至结构和机制方面的数项突破性研究为共价和选择性KRASG12C抑制剂的临床开发奠定了概念基础。

　　KRAS突变肿瘤中的共现基因组改变对肿瘤生物学和全身性治疗的疗效有影响。索托拉西布对一系列常见的共现突变（包括STK11和KEAP1，二者均与NSCLC患者结局较差和预后不良相关）均显现出抗癌活性。在KEAP1为野生型的STK11突变型肿瘤患者中，缓解率在数值上高于其他亚组或可评估的全部患者这一发现值得关注，因为STK11的失活改变可导致KRAS突变NSCLC患者对PD-1和PD-L1抑制剂和多西他赛原发性耐药。试验观察到KEAP1突变型肿瘤患者接受索托拉西布治疗后也达到缓解，但缓解率低于野生型KEAP1患者。这些探索性分析的统计学功效不足，且各亚组的95%CI重叠，因此应谨慎解读结果。未来应开展前瞻性研究，确定从索托拉西布治疗中有不同程度获益的患者亚组。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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