维莫德吉(VISMODEGIB/ERIVEDGE)在治疗SHH通路相关髓母细胞瘤方面的潜力逐渐受到关注

　　髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是最常见的儿童恶性脑肿瘤，约占儿童所有脑肿瘤的20%。具有高度侵袭性，难以治疗，近30%的患者被认为无药可治。SHH型髓母细胞瘤（MBSHH）是髓母细胞瘤的一种亚型，好发于3岁以下的婴幼儿和16岁以上的青少年人群。此型髓母细胞瘤存在与Sonic Hedgehog（SHH）信号通路相关的体细胞突变（或种系突变），如PTCH1和SUFU的失活突变，SMO的活化突变，GLI1/GLI2扩增和MYCN扩增。

　　维莫德吉（VISMODEGIB/ERIVEDGE）是由Genentech开发的一款小分子药物，由罗氏（瑞士）生产，研发代号为GDC0449。它通过选择性靶向SHH通路的效应物SMO蛋白发挥作用，已被FDA批准用于治疗基底细胞癌。近年来，维莫德吉在治疗SHH通路相关髓母细胞瘤方面的潜力逐渐受到关注。

　　2015年发表的一项临床研究——PBTC-025B&PBTC-032，探索了SMO选择性抑制剂维莫德吉对儿童和成人复发SHH型髓母细胞瘤的疗效。这项研究是在一项1期临床研究（PBTC-025）的基础上开展的，建议维莫德吉的剂量为150mg/d（体表面积0.67-1.32m2）或300mg/d（1.33-2.5m2）。

　　PBTC-025研究中，共有3名MBSHH和13名非MBSHH患者接受推荐剂量治疗，因非MBSHH患者均无疗效，故PBTC-032仅纳入9名符合条件的MBSHH患者，共计12名。PBTC-025B共入组31名患者，符合条件的MBSHH患者共20名，非MBSHH患者共9名。研究的疗效评价标准是客观反应率，即维持CR或PR的时间在8周以上。

　　研究结果显示，共有3名成人患者和1名儿童患者获得客观缓解，均为MBSHH患者。另有5例成人患者和3例儿童患者出现影像学缓解（出现客观缓解但未能维持至下一次影像学评估），但缓解程度与疗效持续时间无关。在PBTC-025B研究中，MBSHH患者的PFS（无进展生存期）较非MBSHH患者长且有统计学意义，而儿童患者中此项指标无统计学差异。维莫德吉的耐受性较好，无患者因不良反应退出，儿童患者未出现骨骼系统和口腔的不良反应。

　　分子生物学研究显示，MBSHH组中PTCH1缺失与较长的PFS有关，而p53弥漫阳性染色患者PFS较短。未发现PTEN/10q缺失、17p缺失或p53表达缺失与疗效相关。对8例患者进行的全外显子组测序显示，有2例客观缓解（此处为影像学缓解）的患者存在SMO上游基因的突变。另有3例存在PTCH1突变的患者，其中1例为种系突变（提示Gorlin综合征），此患者同时患有基底细胞癌（提示Gorlin综合征）。另有4例治疗无效的患者存在SMO下游基因的突变，其中3例存在SUFU突变。

　　本研究表明，维莫德吉对成人复发SHH型髓母细胞瘤存在治疗效果，且具有较好的耐受性和安全性。分子遗传学检测在预测此类药物的疗效中发挥重要作用。SHH通路中不同基因的突变可预测维莫德吉的治疗效果，如存在SMO上游基因PTCH1突变的肿瘤对该药敏感，而下游基因如SUFU、GLI2突变的肿瘤对该药不敏感。p53广泛强阳性往往代表TP53的DNA结合域突变，而存在此突变的肿瘤对SMO抑制剂不敏感。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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