神经纤维瘤(NF)是一种良性的周围及中枢神经系统疾病,属于常染色体显性遗传病。根据其临床表现和基因定位位点不同,主要分为神经纤维瘤病1型(NF1)和神经纤维瘤病2型(NF2)。
神经纤维瘤病I型(NF1)是一种常染色体显性遗传性综合征,其特征包括皮肤、脑以及身体其他部位的皮肤色素沉着和肿瘤沿着神经的生长。此外,可能还会累及多种器官,如出现神经胶质瘤、颅内肿瘤、听力缺陷等。NF1的发病率约为1/4000~1/3000,是一种罕见病,约30%~50%的NF1患者会出现PN。
据估计,NF1发病率约为1/3000~4000个新生儿。大约20~50%的NF1患者可能为丛状神经纤维瘤(PN),这种肿瘤往往不能完全手术切除,复发风险高。NF1患者可能会伴有许多并发症,如学习困难、视力障碍、脊椎扭曲和弯曲、高血压和癫痫。它还会增加患其他癌症的风险,包括恶性脑瘤和白血病等。
NF1基因编码神经纤维瘤病蛋清(neurofibromin),该蛋白对RAS/MAPK通道开展负管控,协助操纵细胞生长、分裂和生存。NF1基因变异很有可能造成RAS/RAF/MEK/ERK数据信号方式失衡,而这很有可能造成体细胞以不会受到操控的方法生长发育、瓦解和拷贝,并有可能造成肿瘤生长。司美替尼(Koselugo/Selumetinib)根据抑止这条方式中的MEK酶,潜在地抑止肿瘤生长。
SPRINT Stratum 1试验入组了50例儿科患者(中位年龄10.2岁,范围:3.5-17.4),这些儿童患有NF1和不能手术的PN(定义为不能完全切除但不会对患者造成严重发病风险的PN)。最常见的神经纤维瘤相关症状是毁容(44例)、运动功能障碍(33例)和疼痛(26例)。试验中,患者每天2次口服25 mg/m2(已批准的推荐剂量)的Koselugo司美替尼(Selumetinib),直到病情恶化或出现不可接受的不良反应。试验期间对患者肿瘤体积的变化和肿瘤相关疾病症状进行常规评估,并测定了总缓解率(ORR),定义为:3-6个月通过MRI证实有完全缓解或部分缓解(PN肿瘤体积减少≥20%)的患者比例。
数据显示,司美替尼(Koselugo/Selumetinib)(口服,每日2次)单药治疗对患者具有显著的临床益处:可持续缩小肿瘤体积、缓解疼痛、改善日常功能和总体健康相关生活质量。该试验中,
适应症:用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的1型神经纤维瘤病(NF1)儿科患者的治疗,成为中国首个且目前唯一获批的NF1治疗药物。
用法用量:服用方法是空腹(餐前2小时或餐后1小时),用水送服,不可掰开胶囊或咀嚼,剂量为25mg/m2每天两次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
不良反应:最常见(≥40%)不良反应为呕吐(3级以上6%),皮疹(3级以上6%),腹痛,腹泻(3级以上16%),恶心(3级以上2%),皮肤干燥,疲劳,肌肉骨骼疼痛,发热(3级以上8%),痤疮样皮疹(3级以上4%),口腔炎,头痛(3级以上2%)和瘙痒。
常见(≥15%)实验室检验指标异常为肌酸激酶升高(3级以上7%),AST/ALT升高(3级以上2%和4%),血脂升高(3级以上5%),血钾升高或降低(3级以上4%和2%),碱性磷酸酶升高,脂肪升高,血钠异常,血红蛋白降低(3级以上4%),中性粒细胞(3级以上4%)和淋巴细胞降低(3级以上2%)。
作用机制:
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