曲贝替定/他比特定(YONDELIS)加阿霉素组合在子宫平滑肌肉瘤治疗中已成为首选的一线治疗方案？

　　曲贝替定，这种神奇的抗癌药物，其实是从加勒比海的海鞘（E.turbinata）中提取出来的。

　　早在2004年，它就被欧美指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。

　　2007年，欧洲药品管理局（EMEA）正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。

　　而到了2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准其上市，用于治疗接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤的患者。

　　子宫平滑肌肉瘤(LMS)是一种罕见但极具侵袭性的肿瘤，约占子宫恶性肿瘤的1%。一线治疗方案包括阿霉素或吉西他滨和多西他赛，其反应率适中。值得注意的是，在LMS-04研究之后，阿霉素加曲贝替定的组合已成为首选的一线治疗方案，与单用阿霉素相比，其无进展生存期更长。复发性LMS的二线治疗面临更大的挑战，单药治疗的疗效有限。

　　病例介绍

　　一名65岁女性，曾患复发性小叶浸润性乳腺癌，接受过表柔比星、环磷酰胺和放射治疗，53岁时被发现有症状性13厘米子宫肌瘤样肿块。当时，患者接受了微创单纯子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术及粉碎术。最终病理报告为13厘米子宫平滑肌肉瘤。淋巴血管侵犯为阴性，双侧附件无肿瘤，宫颈亦无肿瘤。雌激素和孕激素受体为阴性，错配修复状态为熟练。下一代测序显示存在体细胞BRCA2突变。手术病理分期为IB，但考虑到与粉碎术相关的转移性疾病的大小和风险，患者接受了六个周期的吉西他滨和多西他赛治疗。五年后，患者出现腹痛，PET扫描显示直肠附近有一个低18-FDG亲和力摄取肿块。CT扫描显示左骨盆髂肌上方还有另一个2.5 cm大小的病变。患者接受了左宫旁切除术、阴道切除术和完全细胞减灭术。膀胱、左宫旁和阴道结节被证实为复发性LMS。鉴于阴道手术切缘阳性，她接受了骨盆辅助放疗，使用IMRT分28次给予50.4Gy。4年后，MRI成像显示多个转移性植入物，最大的沉积物位于右侧附件区域（2.9cm x 2.3cm）和左前骨盆。肿瘤委员会讨论了该患者，鉴于其为寡转移性疾病，建议进行手术切除。然而，在重新审查该病例时，肿瘤正在快速生长，因此决定进行全身治疗。

　　患者开始接受二线阿霉素60 mg/m 2和曲贝替定1.1 mg/m 2治疗，通过特殊要求的非处方药（曲贝替定）完成6个周期，在最后两个周期的阿霉素治疗中使用右雷佐生600 mg/m 2进行心脏保护。累计阿霉素剂量达到每平方米527毫克。根据LMS-04试验，计划进行17个周期的维持性曲贝替定1.1 mg/m 2治疗，但患者选择在13个周期后停止治疗，因为她出现了抑郁症状。患者对治疗的耐受性良好，仅报告了1级疲劳和恶心等副作用。由于肿瘤测序发现患者存在体细胞BRCA2突变，患者停用曲贝替定后，通过同情用药计划每天服用200毫克尼拉帕尼。尼拉帕尼耐受性良好，无副作用。

　　总体而言，患者的最佳总体反应是在6个周期的阿霉素/曲贝替定治疗后进行的成像中观察到的部分反应。左侧盆腔植入物从3.7cm缩小到2cm，右侧附件植入物从2.9cm缩小到1.5cm，部分肠系膜结节消失。随后观察到病情稳定。在完成阿霉素治疗16个月后，或停止维持性曲贝替定6个月后，在使用尼拉帕尼期间，发现她的植入物大小出现进展，没有新的植入物记录，因此开始使用曲贝替定单药治疗。在接受3个周期的曲贝替定治疗后，耐受性良好，影像学显示她的盆腔植入物迅速进展，因此实施了姑息性放疗。

　　讨论

　　该复发性平滑肌肉瘤病例，采用二线联合阿霉素/曲贝替定治疗。患者耐受了这种治疗，没有出现重大不良事件。该病例也为在二线治疗中使用LMS-04方案的安全性和可行性提供了见解。

　　在LMS-04研究中，在第一线治疗中，阿霉素60mg/m 2和曲贝替定1.1mg/m 2联合治疗6个周期，随后以曲贝替定1.1 mg/m 2维持治疗1年（17个维持周期），客观缓解率为36%（74名患者中，3名完全缓解，24名部分缓解）。疾病控制率为91.9%，而阿霉素组为78.9%（p=0.03）。值得注意的是，LMS-04试验中的患者不允许接受过LMS的全身治疗。曲贝替定之前曾作为一线药物和已接受过治疗的患者进行过研究。在子宫肌瘤一线治疗中，10%的患者出现部分反应，临床受益率（包括客观反应率和持久稳定病情）为60%（Monk等人，2012年)，中位PFS为5.8个月。在二线治疗已治疗的软组织肉瘤(Demetri等人，2016年)，客观缓解率为10%。与达卡巴嗪相比，该药物使疾病进展或死亡风险降低了45%，中位PFS为4.2个月，而达卡巴嗪为1.5个月(p<0.001)。子宫平滑肌肉瘤占入组患者的41%，88%的患者之前接受过2种或2种以上的化疗。重要的是，该试验中最常见的3至4级不良反应是曲贝替定组的骨髓抑制和转氨酶暂时升高。这些结果加上临床前数据表明曲贝替定和阿霉素在两种软组织肉瘤体外细胞系中产生协同促凋亡作用(Takahashi等人，2001年)，促成了LMS-02研究的开展，这是一项II期临床试验，研究阿霉素和曲贝替定联合治疗一线子宫或软组织平滑肌肉瘤(Pautier等人，2015年)。该试验结果令人鼓舞，包括60%的部分缓解率和87%的疾病控制率，推动了第一线III期试验LMS-04的发展。我们知道只有一项研究测试了阿霉素和曲贝替定联合治疗先前治疗过的软组织肉瘤，这是Blay等人进行的I期剂量探索研究。（Blay等人，2008年)，但该试验仅纳入了一名子宫LMS患者，并且她的治疗史未知。

　　由于缺乏关于既往接受过治疗的患者使用阿霉素和曲贝替定联合治疗的数据，很难确定治疗的毒性特征。LMS-04方案报告称，既往未接受过治疗的患者有显著毒性，接受联合治疗的患者中有96%报告出现3至4级不良事件，尤其是血液学事件，如中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症（Pautier等人，2022年)。尽管如此，只有9%的患者因毒性而不得不停止使用阿霉素和曲贝替定的组合，而阿霉素组为4%。在后续的试验中，Blay等人的I期试验纳入了41名曾接受过治疗的软组织肉瘤患者，其中只有7名患者曾接受过化疗（Blay等人，2008年）；并描述了常见的3/4级毒性，如中性粒细胞减少症(71%)、ALT升高(46%)和血小板减少症(37%)。曲贝替定作为后续治疗的单一药物耐受性良好，3至4级中性粒细胞减少症风险为37%，且无累积毒性(Demetri等人，2016年）。

　　尽管缺乏数据表明该组合在二线治疗中优于阿霉素，但LMS-04在一线治疗中的良好结果，加上曲贝替定在二线治疗中的可控副作用，令人信服地假设在二线治疗中将曲贝替定添加到阿霉素中可能有益且耐受性良好。我们的病例报告提供了第一个确实使用该组合效果良好的患者的例子。

　　子宫平滑肌肉瘤罕见，大多数患者将接受阿霉素/曲贝替定作为一线治疗的新标准，因此不太可能设计二线化疗的II期或III期试验。目前用于复发性平滑肌肉瘤的方案显示出非常低的反应率，因为帕唑帕尼的客观反应率为6%（van der Graaf等人，2012年)和Eribulin联合治疗的反应率为4%，而单独使用曲贝替定的反应率为10%(Demetri等人，2016年)。尽管进行了广泛的研究，但各种抗肿瘤药物和分子靶向疗法均未证实在复发性平滑肌肉瘤患者和既往接受过化疗的患者中，肿瘤显著缩小，尤其是那些接受过多种治疗的患者。在更多复发性、既往接受过治疗的平滑肌肉瘤患者中，探索双联阿霉素/曲贝替定在我们患者身上取得的持久反应至关重要。

　　结论

　　曲贝替定的累积临床经验可能表明，应考虑将阿霉素/曲贝替定用于既往接受过治疗的复发性平滑肌肉瘤患者的二线治疗。应进一步建立多中心、国际罕见癌症数据库，以增加此组合的标外使用临床数据，直到高级别证据能告诉我们这种情况下患者的黄金标准治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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