布加替尼/布格替尼(BRIGATINIB)抗癌作用机制和耐药评估

　　布加替尼（Brigatinib），又译为：布吉他滨或布格替尼，是一款酪氨酸激酶强效抑制剂。2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国FDA颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。

　　布加替尼克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性，具有抗多种激酶（包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3）以及表面生长因子受体（EGFR）缺失和点突变的活性。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性，故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

　　布加替尼作用机制

　　布加替尼研发背景基于间变性淋巴瘤激酶（ALK）在部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的关键作用。ALK融合基因在易感肺实质的转化中起着关键作用，并导致肿瘤的形成。布加替尼通过特异性地抑制ALK活性，从而抑制肿瘤的生长，包括一些复杂的耐药机制，从而为耐药性NSCLC患者带来了新的治疗选择。此外，布加替尼在治疗脑转移患者方面也显示出了良好的效果，由于其能够穿透血脑屏障，为伴有脑转移的ALK阳性NSCLC患者提供了额外的治疗益处。布加替尼的疗效和安全性已在美国FDA的审批过程中得到了认可，并于2017年获得批准，用于治疗那些经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK阳性转移性NSCLC患者。随着对布加替尼研究的不断深入，其在ALK阳性NSCLC治疗中的潜力和应用范围有望进一步扩展，为更多患者带来希望。

　　布加替尼耐药评估

　　布加替尼作为第二代ALK/ROS1抑制剂，展现出了对ALK耐药性突变的广泛临床前活性。在针对ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中，布加替尼显著优于第一代ALK抑制剂克唑替尼。特别是在ALTA-1L研究中，布加替尼不仅改善了患者的生活质量，还在生存获益和脑转移控制方面显著优于克唑替尼。这一研究通过头对头比较，发现布加替尼在PFS（无进展生存期）上的表现优于克唑替尼，具体数据表明，布加替尼组的中位PFS未达到，而克唑替尼组为9.8个月；1年PFS率布加替尼组为67%，克唑替尼组为43%。

　　此外，布加替尼也是目前唯一被证实对多种EGFR突变的细胞系有活性的ALK抑制剂，进一步拓宽了其治疗潜力。对于克唑替尼耐药的患者，布加替尼也显示出显著疗效，能够降低疾病进展风险，延长生存期。在一项临床试验中，接受布加替尼治疗的患者相较于化疗组，PFS显著延长，疾病进展风险降低了55%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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