佐妥昔单抗(Vyloy/Zolbetuximab)为胃癌患者带来了新的曙光！

　　胃癌，作为全球第五大常见恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。特别是晚期胃癌患者，长期以来缺乏有效的靶向治疗药物，尤其是人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性的晚期胃癌患者，治疗选择极为有限。不过，随着医学科研的不断进步，靶向紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）的单克隆抗体——佐妥昔单抗（Zolbetuximab）的出现，为这类患者带来了新的曙光。

　　CLDN18.2是一种细胞紧密连接蛋白，在正常生理状态下，它主要在胃黏膜的上皮细胞中表达，起到维持细胞间紧密连接的作用，保障胃黏膜的屏障功能。然而，在肿瘤发生过程中，尤其是在胃癌中，CLDN18.2的表达出现异常，接近40%的HER2阴性胃癌患者呈现CLDN18.2高表达。这种异常表达使得CLDN18.2成为一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。

　　佐妥昔单抗的作用机制精妙而复杂。它作为一种单克隆抗体，能够高度特异性地识别并结合CLDN18.2。一旦结合，佐妥昔单抗就如同激活了免疫系统攻击肿瘤细胞的“开关”，通过两种主要途径诱导癌细胞死亡。其一为抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。在人体免疫系统中，存在着一类自然杀伤细胞（NK细胞）等效应细胞，它们表面带有能够识别抗体Fc段的受体。当佐妥昔单抗与癌细胞表面的CLDN18.2结合后，其Fc段便会暴露出来，被NK细胞等效应细胞表面的受体识别并结合。随后，效应细胞被激活，释放出如穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，这些物质能够在癌细胞膜上打孔，破坏癌细胞的细胞膜完整性，最终导致癌细胞凋亡。其二是补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。补体系统是人体固有免疫系统的重要组成部分，由一系列蛋白质组成。佐妥昔单抗与CLDN18.2结合后，能够激活补体系统，使补体蛋白依次激活并组装形成膜攻击复合物（MAC）。MAC可以直接在癌细胞膜上形成孔洞，导致癌细胞内外渗透压失衡，大量水分子涌入细胞内，引起癌细胞肿胀、破裂，从而实现对癌细胞的杀伤。

　　临床研究是检验药物疗效的关键环节。针对佐妥昔单抗开展了两项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究——SPOTLIGHT和GLOW研究，共纳入了1072例CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。在SPOTLIGHT研究中，化疗方案采用亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂；GLOW研究则采用奥沙利铂和卡培他滨化疗方案。

　　汇总分析结果令人振奋。与安慰剂联合化疗相比，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了无进展生存期，治疗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为9.2个月和8.2个月，疾病进展风险降低了29%。在总生存期方面，佐妥昔单抗联合化疗同样表现出色，治疗组和安慰剂组的中位总生存期分别为16.4个月和13.7个月，死亡风险降低了23%，且2年生存率治疗组是对照组的2倍。接受佐妥昔单抗治疗的患者中最常见的不良事件是恶心和呕吐，但此次汇总分析未观察到新的安全信号。

　　基于这些出色的临床研究成果，佐妥昔单抗联合化疗方案已经获得日本监管机构的批准，用于治疗CLDN18.2阳性、不可手术切除或晚期的胃癌患者，也已在中国、美国及欧洲等申报上市。如今，佐妥昔单抗已获中国国家药品监督管理局批准，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗，欧盟委员会也批准其与含氟尿嘧啶和铂类化疗药物联合用于一线治疗此类患者。这无疑为晚期胃癌患者带来了新的治疗标准和生存希望，相信在未来，随着佐妥昔单抗的广泛应用，将造福更多的胃癌患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：佐妥昔单抗(VYLOY/ZOLBETUXIMAB)为胃癌及胃食管交界腺癌患者带来了新的治疗选择

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