从作用机制来看,考比替尼是一种丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)1和MEK2蛋白的可逆性抑制剂。MEK蛋白在细胞外信号相关激酶(ERK)通路中处于上游调节因子的关键位置,该通路对于细胞增殖起着极为重要的促进作用。在部分癌症患者中,如黑色素瘤患者,存在BRAF V600E和V600K突变,这种突变会致使BRAF通路一系列因子过度活化,其中就包括MEK1和MEK2。
在临床应用方面,考比替尼在黑色素瘤治疗领域成果斐然。在黑色素瘤的发生发展进程中,BRAF基因扮演着至关重要的角色。据统计,中国黑色素瘤患者中BRAF突变率达25.9%,其中最常见的突变位点是BRAF V600E,而携带BRAF突变型的黑色素瘤患者预后往往更差。在一项经典的临床试验中,将维莫非尼与考比替尼联合用于治疗BRAF突变的晚期黑色素瘤患者。结果显示,联合治疗组患者的无进展生存期(PFS)达到了12.3个月,而威罗非尼单药组患者的PFS仅为7.2个月,联合治疗组整整延长了5个月。这一显著的数据差异充分证明了考比替尼联合维莫非尼在黑色素瘤治疗中的协同增效作用,为晚期黑色素瘤患者的治疗提供了更优的选择方案。
除了黑色素瘤,
在组织细胞肿瘤治疗领域,考比替尼同样展现出了良好的治疗潜力。组织细胞增生症是一类影响儿童和成人的血液疾病家族,每年大约影响1/20万至2/20万人,疾病可浸润身体的任何部位,以大脑最为常见。此前,大多数成人组织细胞肿瘤患者可选择的治疗方案有限,且长期耐受性不佳。然而,一项单机构2期试验数据显示,在中位随访11.4个月(范围:0.2-36.8)时,根据PET和RECIST标准,考比替尼在26例入组患者中引起的客观缓解率(ORR)分别达到了76.9%(n=20;95%CI:56.4%-91.0%)和46.2%(n=12;26.6%-66.6%)。此外,考比替尼的中位反应时间为2.0个月(范围:0.2-17.3),中位缓解持续时间(DOR)为31个月(范围:2-31)。基于这些出色的数据,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了考比替尼用于治疗患有组织细胞肿瘤(包括Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症)的成年患者,为这类罕见病患者提供了有效的治疗手段。
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