塞利尼索/希维奥(Xpovio)是靶向核质运输机制的口服靶向药物

　　核质运输是细胞内的基本生命活动，塞利尼索的创新之处在于将这一过程作为抗肿瘤治疗的新靶点。作为首款选择性核输出抑制剂，其作用机制与现有抗骨髓瘤药物完全不同。XPO1介导的核输出过程对维持细胞稳态至关重要，但在肿瘤细胞中，这一过程常被劫持用于逃逸生长抑制。塞利尼索通过可逆性地与XPO1的Cys528残基共价结合，阻断其与核输出信号的相互作用，从而抑制包括p53、p21、p73等多种肿瘤抑制蛋白的核外流。同时，它还能将促生存转录因子如NF-κB阻滞在核内，减少其靶基因的表达。这种多靶点作用机制使塞利尼索能够克服由传统药物作用机制单一导致的耐药问题。

　　塞利尼索与地塞米松联合用于治疗既往至少接受过四线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗）的复发难治性多发性骨髓瘤。标准给药为每周第1天和第3天口服80毫克，地塞米松20毫克在同一天服用。为管理预期的不良反应，通常需要预防性使用止吐药和粒细胞集落刺激因子。治疗前需评估血常规和器官功能，治疗期间建议每周监测血细胞计数至少前两个月，之后根据情况调整监测频率。剂量调整是管理毒性的重要策略，可根据耐受性依次降低至60毫克或40毫克每周两次。

　　研究数据显示，在极度难治的多发性骨髓瘤患者中，塞利尼索联合地塞米松仍能产生有临床意义的缓解。关键临床试验中，总缓解率为26.2%，临床获益率（轻微缓解及以上）达到39.3%。中位至首次缓解时间为4周，中位缓解持续时间为4.4个月。在对三类主要药物（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗）均难治的患者中，缓解率仍保持在21%。与泊马度胺等后线治疗选择相比，塞利尼索因其独特的作用机制，为现有治疗方案失效的患者提供了新的希望。此外，口服给药方式为患者提供了便利，特别适合长期门诊治疗。

　　一位62岁女性患者的治疗过程展示了其临床应用。患者确诊多发性骨髓瘤6年，经历包括自体干细胞移植在内的7种治疗方案后复发，伴有髓外病变。开始塞利尼索联合地塞米松治疗后，首次评估时血清游离轻链比值下降50%。治疗2个月后PET-CT显示髓外病变缩小，疗效评价为部分缓解。治疗期间出现3级血小板减少和2级疲劳，经剂量调整至60毫克每周两次和支持治疗后好转。患者持续治疗7个月，生活质量维持良好。此案例表明塞利尼索对伴有髓外病变的难治患者也有效。安全性管理是成功治疗的关键，除血液学毒性外，需警惕厌食导致的体重下降、低钠血症等不良反应。建议治疗期间加强营养支持，定期监测体重和电解质。水化状态和营养评估应作为常规随访内容，早期干预可提高治疗耐受性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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