帕纳替尼/普纳替尼(PONATINIB)源于研究骨质疏松药物

2020-10-12 作者: 康必行-小喆

      伊马替尼的上市开创了靶向药物分子治疗的新领域,但是“道高一尺,魔高一丈”,伊马替尼的反复服用,容易刺激Bcr-Abl激酶发生变异,这也是白血病细胞产生伊马替尼抗性的主要原因,尽管格列卫(伊马替尼)耐药期相对较长,但是,只要患者服用,总有一天会耐药的。那么,对于治疗耐受伊马替尼的慢性粒细胞白血病(CML)患者怎么办呢?帕纳替尼(ponatinib)将是最好的选择!

  帕纳替尼虽然上市晚于伊马替尼10年,却是针对伊马替尼耐药的患者,其研发过程做到了精雕细刻的考察、反复地验证,整个过程是严谨的、是艰辛的,研发的源头性和路径上也具有独立和独创的品格。

  帕纳替尼开始的研究并没有借鉴和模拟伊马替尼的思路,而是源于研究骨质疏松药物。实验证明,Src过表达可引起骨质疏松,Src基因敲除小鼠可避免骨质疏松的发生。基于此,ARIAD公司以Src激酶为靶标研制抗骨质疏松药物。选择嘧啶并吡咯和嘧啶并吡唑类化合物作为筛选苗头,源于诺华和辉瑞公司曾报道过这类化合物具有活性。ARIAD发现化合物1抑制Src激酶IC50值40 nmol·L-1, 进而变换结构,化合物2和3的IC50值分别为4 nmol·L-1和20 nmol·L-1.

  在研究上述内容的同时,ARIAD还启动了以依赖周期蛋白激酶(CDK)为靶标,研发抗骨质疏松的课题。2,6,9-三取代嘌呤化合物purvalanol A(4)是CDK强效抑制剂。化合物4抑制CDK2的活性IC50高达70nmol·L-1,但抑制与骨质疏松相关的Src激酶活性不高,IC50=0.24μmol·L-1,由此设计合成了在嘌呤2,6,9-位变换不同取代的化合物。

  将化合物4中2位的异丙基去除后,活性降低6倍;再将9位的异丙基换成间羟基苯乙基,活性提高60倍,这提示9位为大片段有利于同靶标的结合。6位的氯苯基去除氯原子后活性几乎不变,但是2位烷胺基换成环戊基时活性略有下降,而6位的苯环对位连接氧化膦基或亚甲二膦酸基时,对Src激酶抑制活性显著提高,其中化合物9活性最高,IC50=0.45nmol·L-1,代号为AP23464,为里程碑式化合物。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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