米哚妥林(MIDOSTAURIN/RYDAPT)可治疗急性髓性白血病(AML)

2020-11-20 作者: 康必行-小喆

  rydapt由诺华开发,用于治疗FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)阳性突变的AML新增患者。在AML的靶向治疗上,Rydapt是众多候选药物的领跑者。FLT3信号通路,FLT3配体(FL)与FLT3受体结合,FLT3受体二聚化,信号向下游传导,抑制肿瘤细胞凋亡,并刺激肿瘤细胞增殖和分化。rydapt与FLT3配体(FL)竞争性结合FLT3受体,从而阻断该信号通路。

  AML新的治疗需求是极为迫切的。AML是一种侵袭性的癌症,主要在60岁以上的老年人群中发病,表现为失控的肥大细胞增殖和扩散。肥大细胞能导致器官损伤以及严重的瘙痒症状。AML并不是一种常见的癌症,但预后不良。据统计,在美国,AML只占癌症总数的1.3%,由于反复发作,患者生存期很短。即使按照美国临床肿瘤学协会的标准治疗方案,包括所谓的“7+3”形式,即7天的阿糖胞苷(cytarabine)+3天的道诺霉素(daunorubicin);以及异种造血干细胞移植(HSCT),AML患者5年存活率也只有27%。况且,由于年龄和健康状况的原因,很多老年患者难以坚持“7+3”的治疗方式。

  事实上,Rydapt也只能带来适量的临床受益,在一项由717名患者参与的III期临床试验中,Rydapt+化疗组中,59%的患者最终接受了造血干细胞移植,而化疗组这一比例为55%;但Rydapt+化疗组的死亡风险较化疗组下降了23%,这也是rydapt获批的关键支撑证据。与对照组的3.0个月生存期相比,Rydapt使生存期延长至8.2个月。Levis介绍道,从存活曲线来看,Rydapt的临床效益主要集中在治疗的早期阶段。

  目前,Rydapt的作用机制并不完全清楚,除了靶向FLT3(也叫CD135),它还作用于蛋白激酶C-a、VEGFR-2、c-KIT和血小板源生长因子(PDGFR)受体。如果编码这些激酶的基因发生突变,也可能导致AML.

  另外,在临床试验中,rydapt的疗效与FLT3的突变类型并无相关性。最常见的突变类型是ITD,它可以持续地激活FLT3,并导致预后不良;较少见的是FLT3激酶活性位点区(TKD)突变,在Rydapt的III期临床试验中,78%的患者是FLT3-ITD突变,28%的患者为FLT3-TKD突变。在ITD患者试验组,48%为低等位基因频率,30%为高等位基因频率。“有种假设认为,高等位基因频率更具危险性,Rydapt在这部分人群中会有更好的表现。”Daniel Weisdorf说道,他是明尼苏达大学(University of Minnesota)的药物学专家,但是这个假设在Rydapt这里并不成立,Rydapt对FLT3各种突变类型都有少许疗效。

  对于AML这种基因异质性疾病,FLT3阳性突变只占AML整体的30%,也就是说,Rydapt或许只能为这30%的群体带来治疗收益。“AML不是单一的疾病,它是20多种疾病的总称。”Mark Levis说道,他是约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)肿瘤研究中心的一位教授。AML的治疗仅靠那些FLT3抑制剂是远远不够的,更需要那些多种作用机理的小分子和生物药。表1列出了部分在研的AML新型药物。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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