阿西替尼/英利达(AXITINIB)有抗血管生成的作用?

2020-12-31 作者: 康必行-小喆

  GBM具有很强的侵袭性,周边有很多微小的血管组织,便于提供其侵袭所需要的种种成分,例如营养、氧供、细胞因子等等2.血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)就是GBM微环境中非常重要的分子之一。证据表明GBM的增殖和VEGF及VEGF受体(VEGFR)的激活有关。贝伐单抗(bevacizumab,BEV)就是一种非常经典的VEGF受体拮抗剂,在肿瘤中有广泛的应用,BEV在复发GBM中的客观缓解率(objective response rate, ORR)是28-35%,median PFS有11-17周,median OS有26-37周3.因BEV有着相对出色的表现,美国FDA也在2009年批准其用于复发胶母细胞瘤的治疗。虽然获批上市,但BEV无论单用还是联用在提升复发GBM患者OS的表现都不尽如人意,这也启发着临床研究者和一线临床医生,研究更多的新药和挖掘更多的靶点。阿西替尼属于口服多靶点(其中就有VEGF)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获批用于一线治疗方案失败或转移的肾细胞癌,体外模型证实阿西替尼有抗血管生成的作用,并且在出现BEV耐药时可以适当延长模式动物的生存期4.

  选取成年(年龄≥18岁)经证实有复发或进展的GBM患者;入组患者之前接受过手术、放疗和相关化疗(如替莫唑胺化疗),但放疗和化疗分别距随机分组时间要分别超过3个月和4周;病人颅内的病灶由RANO标准进行影像学评价,试验结束后病人还要接受PET/CT检查来评估颅内病灶的进展情况。如果入组病人出现了相关不良事件(如颅内出血、心血管病、凝血机制异常等)则及时进行补救。

  该Ⅱ期、双臂、开放标签的随机临床对照试验共纳入44名患者,有22人接受阿西替尼治疗,20人在既往最优治疗组接受贝伐单抗治疗,2人接受洛莫斯汀治疗。首要结局指标是6个月PFS(6-month PFS%),次要结局指标包括由RANO标准得出的客观缓解率(objective response rate,ORR)和副作用。研究者还绘出了OS和PFS的生存曲线。

  阿西替尼组患者(22人)最初均以10mg/d的剂量服用,之后有5人剂量扩大到14mg/day,3人扩大到20mg/day;BEV(20人)按照每两周10mg/kg,洛莫斯汀(2人)按照每六周110mg/m2的剂量服用。阿西替尼组的6-mon PFS%、median PFS、median OS分别是34%(95% CI,14-54)、13 周 (95 % CI, 11–14 周)、29周(95% CI,17-40周);既往最优治疗组的6-mon PFS%、median PFS、median OS分别是28%(95% CI,8-48)、10周(95% CI,3-16周)、17周(95% CI,1-34周)。两者的median PFS和median OS没有统计学差异(log-rank P value = 0.280; P value = 0.681)。两组的ORR分别是27%和23%。阿西替尼组在试验前有15人接受皮质醇激素治疗,接受药物干预后4人可停用激素、7人可减量;对照组有16人接受皮质醇治疗,药物干预后1人可停药、11人可减量。

  作者又对胶质瘤中常见的MGMT和IDH突变进行了人群水平的研究,结果发现,接受阿西替尼治疗的MGMT启动子甲基化的病人在统计学上有更好的获益,但是阳性结果并不显著;IDH突变与非突变没有OS和PFS的差异。统计了两组人群的副作用,阿西替尼组常见的3级及以上副作用是疲乏(9%)、腹泻(9%)和口腔过敏(4.5%)。

  该临床研究发现了阿西替尼可以帮助适当修复血-脑、血-肿瘤屏障从而降低患者对皮质醇激素的需要。另外很重要的是该研究也发现了MGMT是一个区分阿西替尼靶向药在复发GBM中疗效的标志物,日后的研究可以多对该靶点进行突破。总之阿西替尼在复发GBM中有潜在的临床获益和较为可控的毒副作用,因为该II期随机临床对照试验纳入人数偏少,因此还要在更大规模的前瞻性队列中对其疗效进行验证。基于目前的证据和其他的相关资料,将阿西替尼和其他治疗策略(如免疫检查点抑制剂)联合也是一个可以进一步探究的领域。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方二维码!

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