恩西地平(Enasidenib/Idhifa)治疗IDH2突变阳性R/R AML患者的结果如何?

2021-01-08 作者: 康必行-小喆

  急性髓系白血病(AML)是最常见的急性白血病。AML始于骨髓,但很快进入血液。与正常血细胞发育不同,AML患者骨髓中异常白细胞的快速积聚可能会干扰正常血细胞的生成,导致健康白细胞、红细胞和血小板减少。

  Isocitrate dehydrogenase(IDH)即异柠檬酸脱氢酶,包括IDH1,IDHI2,IDH3.IDH在三羧酸循环中扮演重要角色,可催化异柠檬酸脱氢为α-酮戊二酸,与组蛋白修饰、DNA甲基化等关键表观遗传密切相关。

  其中,IDH1和IDH2基因突变会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的积聚。由于2-HG在结构上与α-酮戊二酸(α-KG)分子相似,2-HG的聚集将与α-KG竞争结合催化部位,从而抑制双加氧酶家族中的一些酶。

  其中,有一种赖氨酸组蛋白去甲基化酶(KDM)能修饰染色质,催化DNA结合组蛋白3(H3)上的内赖氨酸氨基酸残基(K9)去甲基化。这个作用与修复DNA双链断裂的同源依赖性修复(HDR)途径相关。当发生DNA双链断裂时,H3K9会在损伤部位甲基化,这一局部甲基化信号可以帮助招募DNA修复因子。

  然而,当恩西地平突变引起代谢物2-HG积聚时,相关酶的作用受到抑制,这会引起整个基因组发生H3K9高度甲基化。这将掩盖DNA损伤部位的H3K9局部甲基化信号,从而阻碍DNA修复因子的招募。未修复的DNA双链断裂,会导致基因组不稳定,进而促进肿瘤生长。

  恩西地平的突变与癌症的相关性研究,在2006年才第一次报道。

  在这之后,关于IDH突变与癌症的关系成为研究热点之一,在脑胶质瘤中较为常见,在血液肿瘤如AML中比较容易检出,大约占10-20%,血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤中也达20%的检出率。

  综上,恩西地平是参与三羧酸循环的重要酶,发生突变后可以产生致癌物2-HG(2-羟戊二酸),后者导致细胞呈现过度甲基化的状态,对细胞的正常分化产生抑制作用,从而促进癌症的发生和发展。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方二维码!

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