恩西地平用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病?

2021-02-22 作者: 康必行-小喆

  Enasidenib(恩西地平),商品名Idhifa,由Agios和 Celgene联合开发,2017年8月1日,获得FDA批准上市,用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。恩西地平获得了FDA审评的快速通道和优先审评的资格,同时获得了FDA“孤儿药”资格认定。

  Enasidenib属于first in class的异柠檬酸脱氢酶2抑制剂,可以抑制多种促进细胞增殖的酶的活性。如果患者血液或骨髓样本中检测到了IDH2突变,便适用于接enasidenib治疗。AML患者中携带IDH2突变的比例大约为8~19%。

  恩西地平的化合物专利WO2013102431,中国同族专利CN104114543A,2033年1月5日专利到期。合成工艺专利WO2017024134提出了一种恩西地平的合成方法。

  合成路线由上图所示,首先是6-三氟甲基皮考林酸在浓盐酸/甲醇的反应条件下发生酯化得到中间体(2),随后与缩二脲进行缩合得到三嗪二酮关键中间体(3),再使用三氯氧磷和五氯化磷进行氯代反应,得到二氯三嗪中间体(4),再与2-三氟甲基-4氨基吡啶发生N-烷基化反应,控制反应条件,引入1个氨基吡啶衍生物基团得到中间体(5),最后再次通过烷基化反应,对接氨基醇取代基,得到最终目标产物恩西地平游离碱。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信!

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