奥希替尼/奥希替尼(AZD9291)的临床数据特点

2021-02-24 作者: 康必行-小喆

  在EGFR重组酶实验中,奥希替尼对L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分别为1、12nmol·L-1,对野生型EGFR的活性极低,对L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。

  在PC9(19Del)或H1975(L858R/T790M)的小鼠异种移植模型中,每日给予1次奥希替尼以剂量依赖性方式诱导肿瘤明显缩小。在这两种模型中,以2.5mg·kg-1·d-1的剂量时开始观察到肿瘤缩小,5mg·kg-1·d-1的奥希替尼组与6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼组相比,吉非替尼组小鼠的肿瘤缩小速度较慢并且在90d后肿瘤再次出现增长,而奥希替尼组的肿瘤在观察期内持续缩小且没有出现反弹。

  体外药动,对体外人肝细胞(肝微粒体)代谢作用广泛,血浆蛋白结合率较高。药物相互作用,对相关的细胞色素P450酶系的IC50值为uM级别;安全性评价,hEGR的IC50值为微摩尔级别,Ames和微核试验均为阴性。

  另外,虽然胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸,类似于T790M EGFR受体,但奥希替尼及其代谢产物对该受体家族没有活性。

  AURA/AURA2:针对411例(67.9%为EGFR19外显子缺失,28.7%则为L858R突变)至少接受1次EGFR抑制剂治疗的EGFR-T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验显示,397名患者中ORR为61%,客观反应人数为242名,其中有240人出现部分应答(PR),2人出现完全应答(CR)。

  AURA3:奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗治疗经一线EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC的随机III期临床,结果显示419例T790M突变患者(2:1随机分配至治疗组和铂类联合培美曲塞化疗组),奥希替尼组较培美曲塞化疗组PFS明显改善,分别为10.1vs4.4个月,ORR也明显优于化疗组,分别为71%vs31%,中位缓解持续时间奥希替尼组达到9.7个月,而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的相关不良反应为腹泻(29%)和皮疹(28%),≥3级治疗相关不良事件发生率为6%,明显低于化疗组34%。此外,在AURA3研究脑转移亚组分析中,伴有CNS转移的患者116例,其中可评估疗效患者46例;奥希替尼组的ORR和中位DOR分别为70%和8.9个月,明显优于化疗组的31%和5.7个月。表明奥希替尼是具有CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案,可以避免全脑放射造成的认知功能障碍。

  在临床试验中,奥希替尼表现了较好的耐受性,其不良反应发生率要明显低于第1、第2代EGFR-TKI;在240mg/d剂量下,没有观察到中毒反应。最常见的不良反应发生率为腹泻(42%),皮疹(41%),皮肤干燥(31%),神经毒性(25%),4.4%的病人因为耐受性原因,减少给药剂量或终止治疗。导致剂量减少或者治疗中断的主要原因是QT间期延长(2.2%)和嗜中性白血球减少症(1.9%);严重不良反应的发生率为2%,主要是导致肺炎和肺栓塞。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信!

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