乳腺癌PI3K抑制剂阿培利司/阿博利布(Alpelisib/Piqray)药品简介

2021-03-29 作者: 康必行-小喆

  阿培利司(商品名PIQRAY,编号BLY719)于2019年5月24日获FDA批准上市,2020年7月获得欧盟批准上市,与内分泌疗法fulvestrant联用,治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子2(HER2)阴性、携带PIK3CA突变的绝经后女性以及男性的晚期或转移性乳腺癌。

  在全球范围内,每年有33.4万人被诊断为晚期乳腺癌(aBC)。约40%的HR+/HER2-亚型患者存在PIK3CA突变,该突变会刺激肿瘤生长,并且与治疗应答不佳、预后很差相关。作为一款口服小分子α特异性磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂,在携带PIK3CA基因突变(常见的突变有E542K、E545K和H1047R)的乳腺癌细胞系中,alpelisib显示出抑制PI3K通路中下游靶标磷酸化的能力,并具有抑制细胞增殖作用。

  阿培利司是第一个也是唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方法。截至目前,该药已在48个国家获得批准。该药的上市,将改变肿瘤携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局,为临床医生提供一种明确的治疗方法。

  磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase,PI3Ks) 通路是人类癌症中最常被激活的信号通路之一,几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。PI3K是一种胞内脂质磷酸激酶,催化肌醇第3位的磷酸化。PI3K是由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成的异二聚体,具有SH2结构域。在膜脂代谢过程中,PI3K能够介导多种下游信号通路,如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。

  根据PI3K的结构特点和底物分子可将其分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3 类。Ⅰ型分为IA型和IB型, IA型由受体酪氨酸激活,根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ 3个亚型。IA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关,其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变,PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时,还能抑制抑癌基因PTEN的表达,因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。

  目前,已有许多PI3K抑制剂批准上市或进入临床研究,如buparlisib、pictilisb (GDC-0941)、copanlisib等泛PI3K抑制剂,泛PI3K抑制剂可以作用于所有I型的PI3K亚型,因此副作用与毒性较大。阿培利司属于选择性PI3K抑制剂,能够特异性靶向PI3Kα。虽然该药被归类为PI3Kα特异性药物,但通常会观察到严重的浓度依赖性副作用和耐药性。主要原因是该药物机理仍是ATP竞争性的,而PI3K各亚型之间的ATP结合位点几乎相同,当给药浓度增加,不可避免地对其它亚型产生抑制作用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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