奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)耐药后的新方案

       奥西替尼作为经典的第三代EGFR-TKI,解决了一代、二代EGFR-TKI耐药难题。自奥西替尼上市以来，火速席卷国内EGFR+非小细胞肺癌患者一线、二线治疗市场。2019ESMO公布了奥西替尼一线治疗的生存时间38.6个月，创造了史上单药最长的总生存记录，同时也创造了最长的无进展生存（PFS）记录，18.9个月。对于既往一代二代TKI耐药后T790M+非小细胞肺癌患者的二线治疗，1+3或2+3的PFS也可达到26个月以上。奥西替尼无疑成为EGFR的必选药物。那另一个问题随之而来，奥西替尼耐药了怎么办？

　　HER3这个靶点很多人并不熟悉，但是确实被目前肿瘤界认为最重要的三大ADC型药物靶点之一，它在HER1/2高表达的肿瘤中起到了旁路激活的作用，被视为解决耐药的一大突破思路。研究表明，在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。新药U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，在前期临床前研究中，U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力，疗效可见于各种耐药机制类型。

　　早在2019年美国临床肿瘤学会上，公布的初步数据表明U3-1402能全面对抗各种类型的EGFR-TKI治疗耐药，连奥西替尼耐药也有希望解决。在2019年世界肺癌大会（WCLC）上，该药的更新数据出炉，控制率高达100%。今年再次报道了U3-1402的最新数据。近期公布的是U3-1402的II期研究更新数据。入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且之前使用靶向药物和化疗后耐药，平均使用过4次治疗方案，90%的病人使用过化疗，平均使用过2种EGFR靶向药物，其中86%的患者之前用过奥西替尼。接近一半的病人曾经有过脑转移病灶。

　　研究共纳入56例患者，以每公斤体重5.6毫克的药物剂量用药。EGFR TKI治疗中位线数为2（1-4）；49例（86％）患者接受过奥西替尼治疗。接受U3-1402治疗后，56例患者，1例CR,13例PR,25例SD,ORR为25%，DCR为70%，8例（14%）患者疗效不确定，成熟的ORR会更高。

　　除了疗效优异，安全性也可控。由于HER3蛋白在部分肿瘤细胞中过表达，可与EGFR形成二聚体，参与肿瘤发展。因此U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。如果这款药物成功获批上市，将会是广大EGFR突变患者的希望。通过这种药物的缓冲，患者有可能再次启用之前耐药的治疗措施，有望实现更长的生存时间的延长。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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