肺癌ALK融合赛可瑞/克唑替尼耐药后续怎么选择?

2021-04-02 作者: 康必行-小雪

       肺癌严重威胁人类生存,晚期肺癌患者的治疗效果不佳。但是,近十几年,靶向药物的使用给一部分患者带来了生存的巨大获益,使肺癌患者长期生存成为可能。于此同时,肿瘤基因检测也越显重要。今天我们分享一例晚期非小细胞肺癌(ALK融合)患者,赛可瑞耐药后的治疗经验。

  治疗ALK阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括赛可瑞、色瑞替尼、Alectinib(阿来替尼)、brigatinib(布加替尼)、lorlatinib(劳拉替尼)、Ensartinib X-396(恩莎替尼)、entrectinib(恩曲替尼)、repotrectinib(洛普替尼)、Saracatinib AZD0530(塞卡替尼)等。

  耐药机制

  ALK阳性耐药机制主要是:1.点突变,如C1156Y/T/C/F、L1196M/Q、D1203N/A、F1174C、G1269A、F1245C、I1171N/T/S/H、G1202R/S、S1206Y/C/R、1151Tins、T1151K/R/M、L1152V/P、E1210K、G1269S、L1198F/V、F1174I/C/L/V、G1128A、L1152R、V1180L、G1123S、G1202del、L1122V、P1139S、G1202L、L1204V、R1209Q、R1192P/V、I1268V、E1407K、E1129V、V1149M、R1133Q、S1157F、R1231W、8V、V476A、A416P;2.旁路激活,如EGFR突变或磷酸化、KRAS突变、c-KIT扩增、上皮间质转化;3.表型转化:转小细胞癌。

  治疗策略

  1.旁路激活:选择化疗或新一代靶向药物;

  2.ALK点突变:突变亚型不同对药物的敏感性亦不同,可以根据具体的点突变选择靶向药物,比如C1156Y-L1198F可再次选择赛可瑞

  不同ALK靶向药对不同基因位点的IC50(数字越低代表对肿瘤的敏感性越好,绿色=较敏感,黄色=中等敏感,红色=不敏感)

  案例分享

  患者,女性,52岁,经过综合检查评估后诊断为非小细胞肺癌,临床分期为IV(晚期),基因检测结果提示ALK重排。

  治疗经过

  1. 因ALK重排,给与赛可瑞一线治疗,临床明显缓解,并持续18个月;随后,CT检查提示腹部淋巴结肿大。

  2. 淋巴结活检提示赛可瑞耐药性突变(C1156Y),随后停用赛可瑞;改用色瑞替尼,5周后疾病进展PD,有肝脏转移性病灶。

  3. 采用卡铂+培美曲塞化疗,出现6个月的疾病缓解。

  4. 复发后再次接受赛可瑞无效,参加了劳拉替尼临床试验,5周后CT显示肿瘤缩小41%; 8个月后出现肝转移恶化,伴胃肠道症状,总胆红素水平上升(0.8mg/dl),被迫停用劳拉替尼,随后恶心、呕吐等症状持续加重,总胆红素水平持续上升(1.4mg/dl),转移病灶增多增大。

  5. 患者接受了低剂量长春瑞滨(22.5mg/ m2)治疗未得到缓解,随后病情进一步恶化,肝功能衰竭、总胆红素水平进一步上升(4.8mg/dl)。

  6. 此时,基因检测发现存在两种耐药性突变(C1156Y-L1198F),提示赛可瑞可能会再次敏感。病人开始再次使用赛可瑞治疗,临床症状明显缓解、效果显著,随后赛可瑞增量至标准剂量。

  7. 在接受赛可瑞治疗期间,还接受了低剂量长春瑞滨治疗,不过因为副作用明显停用;出院后继续接受赛可瑞维持治疗,效果持续了6个月以上。

  小  结

  1.基因检测发现存在两种耐药性突变(C1156Y-L1198F)是劳拉替尼耐药的原因,赛可瑞刚好可以针对这个复合突变,有效解决了劳拉替尼耐药的问题。

  2.针对ALK靶向药物不少,但每个药物对不同ALK亚型敏感度有很大的差异,在耐药后需要及时进行基因检测,发现耐药靶点,给与精准治疗;唯有及时做基因检测,精准用药,才能达到长生存。

  3. ALK靶向药虽说也有1/2/3代之分,但治疗过程中我们需要跳出传统的1代一2代一3代序贯模式,灵活使用,有效解决3代耐药后无药可用的尴尬局面。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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