延缓和克服奥西替尼/奥希替尼(OSIMERTINIB)耐药的临床初步结果

2021-04-06 作者: 康必行-小喆

  在2014年启动了TATTON(NCT02143466)一期多方案组临床试验,分三个组:(1)奥西替尼联合MEDI4736(PD-L1单抗);(2)奥西替尼联合Selumetinib(AZD6244,MEK抑制剂);(3)奥西替尼联合Savolitinib(MET抑制剂)。第一组因间质性肺炎比例过高被暂停,本文仅讨论第二和第三组临床的初步结果。

  奥西替尼联合Selumetinib

  入组标准:T790M阳性,MET阴性,接受过EGFR靶向药治疗(1,2,3代药,包括奥西替尼)。

  剂量方案:奥西替尼,80mg每天一次;AZD6244,从25mg BID(一天二次)开始递增到50-75mg BID,另外还有间歇式服药方案,第1天和第四天75mg BID,75mg BID吃4天停3天。

  副作用:腹泻,恶心,乏力,食欲减退,呕吐,皮疹,肝转氨酶升高,甲沟炎,水肿,碱性磷酸酶升高和脱水等。

  二期剂量方案定为:奥西替尼,80mg每天一次;AZD6244,75mg BID吃4天停3天。

  奥西替尼联合Savolitinib

  入组标准:T790M阳性,MET阳性,接受过EGFR靶向药治疗(1,2代药,一组允许接受过三代药治疗,另一组不允许接受收三代药治疗)。

  剂量方案:奥西替尼,80mg每天一次;Savolitinib,从600mg每天一次递增到800mg每天一次。

  副作用:恶心,发热,皮疹,食欲减退,呕吐,白细胞下降等。

  二期剂量方案定为:奥西替尼,80mg每天一次;Savolitinib,600mg每天一次。

  除了T790M和其它二次突变之外,MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥西替尼和其他EGFR TKI耐药产生的常见机制。体外实验研究结果表明,单独使用奥西替尼 处理PC9细胞134天后,耐药细胞开始出现(NRAS基因突变和扩增),而奥西替尼联合AZD6244在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。而用AZD6244联合AZD6244处理HCC827和NCI-H820细胞时,会出现耐药。

  EGFR L858R+T790M转基因患者肿瘤老鼠每天服用奥西替尼三个月后疾病进展出现耐药,接着使用AZD6244联合AZD6244后,50%的老鼠产生应答,1-2个月后肿瘤明显缩小;而用AZD6244单药无效。

  如果EGFR TKI(包括奥西替尼等三代药)耐药后,检测出MET扩增FISH阳性,使用奥西替尼联合MET TKI(比如克唑替尼、卡博替尼和INC280等)。如果如果奥西替尼等三代药耐药后,检测出NRAS基因突变或扩增,而MET扩增FISH阴性,使用奥西替尼联合MEK TKI(比如AZD6244和MEK162等)。奥西替尼联合AZD6244方案能否延长出现耐药时间,则需要该临床的进一步数据。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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