伏立诺他(VORINOSTAT)是广谱HDAC活性抑制剂?

2021-04-28 作者: 康必行-小喆

  伏立诺他的发现及批准上市,由于羟肟酸是强效的金属螯合基团,但是同时存在两个强效的螯合基团可能非必需,因此研究者用一个极性基团将其置换,合成了600多个化合物。

  但在结构变换过程中,考虑若用非极性疏水基团替换羟肟酸则可利用酶或受体活性部位的疏水腔或裂隙发生疏水−疏水相互作用以增强活性,从而得到了活性更高的衍生物27.后期活性测定发现,衍生物27对HDAC1 和 HDAC3 的抑制活性IC50达到 1-5 nmol・L-1.体外实验表明衍生物27对多种肿瘤细胞具有较强的抗增殖和促凋亡的作用,并可抑制血管的生成,且与其他的抗肿瘤药物表现出显著的协同作用。

  药代动力学的数据显示,衍生物27的药物半衰期t1/2为2小时,而且与血浆蛋白的结合率高达71%。2007年衍生物27被美国FDA批准用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤,伏立诺他(沃雷诺司)就此诞生。

  伏立诺他 (suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)是一种HDAC抑制剂,伏立诺他是广谱HDAC活性抑制剂,抑制I和II类酶无细胞试验中IC50为~10 nM.Decitabine和伏立诺他都具有使肿瘤衰退的功能。

  然而,Decitabine 和 伏立诺他 联用使肿瘤衰退的效果更强。没有任何处理时,在野生型和Fasgld小鼠中在肺肿瘤负担方面观察不到明显的区别。然而, Decitabine 和伏立诺他联用处理野生型小鼠,使肿瘤衰退比处理Fasgld小鼠效果高很多。

  Decitabine和伏立诺他使结肠癌细胞对FasL调节的肿瘤衰退敏感。低剂量Decitabine和伏立诺他处理,没有明显的肝脏毒性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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