帕比司他(FARYDAK)联合其他药物治疗多发性骨髓瘤能改善疗效?

2021-04-28 作者: 康必行-小雪

       目前,多发性骨髓瘤(MM)早期治疗的主要药物包括蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)和免疫调节剂(如来那度胺)。在过去的二十年中,这些药物显著改善了患者的预后。然而,随着治疗的不断深入,缓解深度和缓解持续时间往往会逐渐降低,并且随着时间的流逝,患者可能对多种药物耐药。因此,复发难治性MM(RRMM)患者需要可以克服耐药并产生深度、持久缓解的新的治疗选择。

  组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂与硼替佐米具有协同作用,在硼替佐米难治性患者中显示出诱导再缓解的能力。帕比司他是目前在美国和欧洲唯一获批,与硼替佐米和地塞米松联合用于既往接受过≥2线治疗的复发或复发且难治性MM的泛HDAC抑制剂。该适应症的批准基于关键3期PANORAMA 1研究的亚组分析结果:在既往接受过≥2线治疗(包括硼替佐米和免疫调节剂)的复发或复发且难治性MM患者中,与安慰剂+硼替佐米(静脉输注)+地塞米松组相比,帕比司他+硼替佐米(静脉输注)+地塞米松组的中位无进展生存期(PFS)增加了7.8个月(12.5个月[95%CI 7.3-14.0] vs 4.7个月[95%CI 3.7-6.1],风险比[HR] 0.47[95%CI 0.31-0.72])。尽管疗效数据令人鼓舞,但帕比司他和静脉输注硼替佐米的血液学和胃肠道毒性重叠,且帕比司他组的3-4级不良事件发生率高于安慰剂组。

  2012年,硼替佐米皮下注射给药方式获批,其3期研究结果显示皮下注射比静脉输注具有更好的安全性。此外,PANORAMA 1研究中,患者每周接受2次硼替佐米治疗,但在近年的临床实践中,≥60岁的老年患者接受硼替佐米治疗的频率常为每周1次。因此,PANORAMA 1研究不能很好地反映帕比司他+硼替佐米+地塞米松在当前临床实践中的安全性。基于此,PANORAMA 3研究对给药方案进行了优化,以期减少重叠毒性,延长治疗时间,进而改善患者预后。该研究评估了口服帕比司他+皮下注射硼替佐米+口服地塞米松的三种不同给药方案的疗效和安全性,并且评估了根据年龄(≤75岁 vs >75岁)、降低硼替佐米给药频率对疗效的影响。

  研究方法

  PANORAMA 3研究(NCT02654990)是一项开放标签、随机2期研究,在21个国家/地区的71家医院/医疗中心进行。年龄≥18岁、既往接受过1-4线治疗(包括免疫调节剂)、且东部肿瘤合作组体能状态评分(ECOG PS)≤2的复发或复发且难治性MM患者(根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]2014年标准)被纳入此研究,按照既往治疗线数和年龄进行分层,随机分配(1:1:1)接受口服帕比司他联合皮下注射硼替佐米和口服地塞米松治疗,以21天为一个治疗周期。

  ➤帕比司他

  20mg每周3次[q3w],d1、3、5、8、10、12

  20mg每周2次[q2w],d1、4、8、11

  10mg q3w,d1、3、5、8、10、12

  ➤硼替佐米:1.3 mg/m2

  ≤75岁,1-4周期q2w(d1、4、8、11),5-8周期每周一次(qw,d1、8)

  >75岁,每周一次(qw,d1、8)

  ➤地塞米松

  ≤75岁,1-4周期20mg(d1、2、4、5、8、9、11、12),5-8周期20mg(d1、2、8、9)

  >75岁,10mg(d1、2、8、9)

  主要终点是至多8个治疗周期后的总缓解率(ORR,按治疗意向对所有随机分配的患者进行分析)。安全性分析包括所有接受至少一剂任何研究药物治疗的患者。

  研究结果

  2016年4月27日至2019年1月17日,248名患者入组并随机分配(帕比司他:20mg q3w组82例,20mg q2w组83例,10mg q3w组83例)。所有治疗组的中位随访期为14.7个月(IQR 7.8-24.1)。在至多8个治疗周期后,20mg q3w组的ORR为62.2%(95%CI 50.8-72.7;51/82例),20mg q2w组为65.1%(95%CI 53.8-75.2;54/83例),10mg q3w组为50.6%(95%CI 39.4-61.8;42/83例)。在事后亚组分析中,至多8个周期治疗后,20mg q3w组中≤75岁和>75岁患者的ORR相似(62.5%[45/72] vs 60.0%[6/10]);20mg q2w组和10mg q3w组中,相比>75岁患者(40.0%[4/10]和25.0%[3/12]),≤75岁患者的ORR更高(68.5%[50/73]和54.9%[39/71])。

  20mg q3w组有71/78例(91%),20mg q2w组有69/83例(83%),10mg q3w组有60/80例(75%)发生了3-4级不良事件;最常见(各组均≥20%)的3-4级不良事件是血小板减少症(33/78 [42%]、26/83 [31%]、19/80 [24%])和中性粒细胞减少症(18/78[23%]、13/83 [16%]、6/80 [8%])。

  20mg q3w组有42/78例(54%),20mg q2w组有40/83例(48%),10mg q3w组有35/80例(44%)发生了严重不良事件;最常见(各组均≥10%)的严重不良事件是肺炎(9/78 [12%]、10/83 [12%]、9/80 [11%])。研究期间有14例患者死亡(20mg q3w组有5/78例 [6%],20mg q2w组有3/83例[4%],10mg q3w组有6/80例 [8%]);死亡事件均与治疗无关。

  结论

  帕比司他20mg q3w组的安全性比该方案的既往研究(硼替佐米为静脉输注)结果更好,这表明皮下注射硼替佐米改善了帕比司他+硼替佐米+地塞米松方案的耐受性,而且可以保证疗效。研究结果表明,在老年患者和4个周期治疗后的所有患者中,使用每周一次皮下注射硼替佐米,可以改善耐受性和患者预后。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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