米托坦(MITOTANE)治疗终末期肾上腺皮质癌临床研究结果如何?

2021-06-11 作者: 康必行-小喆

  并非所有的 ACC 患者都适合进行局部治疗,如果临床状态尚可的话,可以考虑系统治疗。即使在终末期 ACC 患者中,两种治疗方案的效果没有显示出差异性,疾病进展迅速,几乎没有患者的疾病稳定期能够超过 3 个月。

  大多数研究显示,这类患者的中位生存时间大约为 12 个月。米托坦是唯一被批准用于终末期 ACC 患者中的药物。尽管缺少前瞻性对照研究,但是美国在 1970 年,欧洲在 2004 年,分别批准米托坦用于治疗终末期 ACC 患者。大多数的资料都是来源于一系列回顾性研究,这些研究结果显示米托坦治疗终末期 ACC 最大应答率为 24%。

  多年以前,有人提出血浆米托坦目标浓度的概念,最近一项回顾性研究表明,血浆米托坦的浓度达到 14mg/L 时,可以改善总体预后。仅仅依托泊苷、阿霉素、顺铂和米托坦四种药物联合化疗的方案进行过随机对照试验。这是国际上第一个关于终末期和转移性肾上腺癌治疗随机对照研究,共纳入 304 名患者,比较了 EDP-M 方案和链脲霉素加米托坦方案(Sz-M), 这两种方案都是用作一线和二线细胞毒性治疗方案。

  尽管两种治疗方案之间的总体存活率没有统计学差异,但是两者之间的治疗应答率和无恶化生存期具有明显统计学差异。而且在 Sz-M 治疗失败的患者对 EDP-M 方案亦无反应。此研究对在治疗过程中两组之间的严重不良事件发生率和生活质量进行了比较,目前大部分专家推荐 EDP-M 作为细胞毒治疗的一线治疗方案。

  观察性研究表明,不论是作为一线治疗方案,还是二线治疗方案,EDP-M 方案取得的疗效相似,从这些研究中我们得出主要研究之外的其它结论:

  1)基于 Assié的研究,我们选取了那些病情进展相对缓慢的患者(比如肿瘤的生长速度相对比较慢、仅有两处器官受累及及初次手术后的无病生存期比较长),这些患者予以米托坦单药治疗。基于 Mauclère-Denost 等的研究,短期内增加米托坦的剂量为 6g/d,3-4 周的治疗后,如果米托坦单药治疗时血浆浓度在 8mg/L 以上,继续治疗,如果血浆浓度 <5mg/L,通常加用 EDP,否则很难在适当的时间内使血药浓度达到 14mg/L.其他患者中,我们根据每个患者的临床特点和对米托坦的耐受性进行了有针对性的治疗。

  2)我们认为,FIRM-ACT 研究结果证实,对于预期寿命小于 6 个月的肾上腺癌患者,予以一线治疗的新药 EDP-M 进行肿瘤评估,以防疾病进展。这是一种靶向治疗方案,因为米托坦可能通过增强药物代谢作用从而降低抗癌活性(参见米托坦的作用机制、药理作用和应用)。

  EDP-M 治疗失败的患者,可用的药物不多。其中之一是 Sz-M(FIRM-ACT 研究的一部分),作为二线治疗药物,仅有 15% 的患者显示病情缓解可以达到 6 个月以上。因此,在这种情况下,目前我们给予吉西他滨或者卡培他滨联合治疗。作为二线化疗药物,这种联合治疗方案能够使 8/28 (29%) 例的患者病情稳定时间在 6 个月以上。

  伴有痛性骨转移的患者,缓解性放射治疗通常能够获益。当不同的细胞毒性药物治疗后后,疾病仍在进展,而且米托坦水平已经达到 14mg/L,这时可能需要停用米托坦,以减少后续治疗过程中药物之间的相互作用。如果药物治疗能够维持病情稳定 4 个月以上,那么我们可以考虑外科治疗或者其它局部治疗的方法。

  尽管对于 ACC 的发病机制有了一定的了解,但是促进 ACC 发生和发展的突变基因还未完全明确,这些是制定更好的治疗方案的关键因素。国际上一直致力于分子机制的研究,包括对大量的 ACC 患者进行基因组测序。尿皮质醇是一个可靠的预后指标,不过它的价值还需要在大规模、前瞻性、多中心研究中的得以证实。

  至于外科手术,需要进行随机对照研究进行评估哪种手术方案最佳。我们期待 ADIUVO 研究能够明确米托坦联合治疗 ACC 的方案的价值。更好地了解米托坦的分子机制迫在眉睫,不仅能够帮助对个体治疗的反应进行预测,也是研究毒性更低的药物的必要条件。尽管靶向治疗 ACC 的结果不如人意,但是究其原因可能和之前或者联用米托坦相关,在一些难治性患者中可以作为辅助补充治疗。

  IGF-1 信号肽抑制剂显示出潜在的治疗作用,但是可能需要和其它药物联合才能发挥一定的作用。此外,早期靶向治疗可能会改善预后,前提是这些靶向治疗的药物对后续细胞毒性药物的作用没有影响。目前我们还有一项干预性研究正在进行。ENSAT 和 FIRM-ACT 发起的国际性研究共同来挑战这一可怕的疾病,毋庸置疑这项研究为未来的研究奠定了基础。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006130650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米托坦/密妥坦(MITOTANE)的适应症与用法用量介绍

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