口服TKI泰立沙/拉帕替尼(LAPATINIB)可治疗进袭性泌乳素瘤患者?

2021-07-07 作者: 康必行-小喆

  体外和体内模型研究证实了靶向EGFR的吉非替尼(gefitinib )和靶向EGFR/ HER2的泰立沙在泌乳素瘤中的作用。具体来说,我们发现EGF和调节蛋白配体(heregulin ligands )可诱导大鼠泌乳素生长激素细胞瘤中的PRL,而使用TKIs治疗可抑制ErbB2/ErbB3异源二聚体和PRL分泌。对无胸腺裸小鼠皮下植入大鼠生长激素分泌肿瘤(GH3)细胞,接受吉非替尼治疗的小鼠肿瘤大小缩小50%,而药物治疗的小鼠肿瘤大小减少了50%,而赋形剂处理(vehicle-treated)小鼠出现比基线肿瘤体积增大26倍,而吉非替尼处理(gefitinib-treated)的小鼠显示PRL水平降低到对照组的75%的。

  稳定转染组成型受体的GH3细胞系,在没有配体的情况下,PRL的诱导率为250倍(GH3 cell lines stably transfected with a constitutively active form of the receptor showed 250-fold PRL induction in the absence of ligand),而使用泰立沙处理导致PRL分泌抑制40%,降低了HER2的磷酸化及其下游信号。

  为了概括内源性泌乳素瘤模型,在Fischer 大鼠体内植入雌激素微球(estrogen pellets ),并发展为伴有高泌乳素血症和HER2阳性表达的垂体肿瘤。与对照组相比,使用泰立沙治疗后,PRL水平和垂体肿瘤大小降低35%。类似地,EGFR和HER2转基因雌性小鼠出现垂体增大或垂体腺瘤,以及循环PRL水平增加,其比率是野生型小鼠的4-5倍。

  泰立沙可使EGFR转基因小鼠的PRL降低60%,HER2转基因小鼠的PRL降低40%,并抑制了PRL表达以及ERK和Akt的磷酸化。在原代培养的人泌乳素瘤中,证实了ErbB受体的表达以及TKIs对PRL分泌和细胞增殖的抑制作用。与吉非替尼相比,泰立沙的剂量依赖性降低了PRL mRNA的表达和PRL蛋白的分泌,进一步强调了HER2/ErbB2在泌乳素瘤中的作用。

  在对29例进袭性泌乳素瘤的回顾性分析中,我们发现82%的EGFR免疫阳性,92%的HER2免疫阳性,ErbB受体表达与肿瘤侵袭性相关。因此,我们目前的研究显示泰立沙治疗的反应与EGFR/HER表达之间没有关联,这多少有些令人惊讶。在我们之前的报告中,我们有意选择免疫化学而不是免疫荧光,因为免疫组织化学在临床上是常用的。然而,免疫荧光更敏感,检测较低水平的蛋白表达。因此,免疫荧光在评估垂体组织中EGFR/HER2的表达上可能更有优势,并且在评估EGFR表达和泰立沙活性之间的关系上更为有用。

  未来的研究工作对于阐明在进袭性泌乳素瘤中仅靶向EGFR和HER2是否不够充分是很重要的。在我们之前的报告中,除了EGFR和HER2的高表达率外,我们观察到71%的样本表达ErbB4, 25%表达ErbB3,这与较高的放射影像学上肿瘤侵袭发生率有关。与选择性EGFR/HER2 TKI(如泰立沙)相比,泛靶向ErrB治疗是否更有效值得进一步研究。

  这项小型IIa期研究结果表明,短期泰立沙治疗可有效控制进袭性泌乳素瘤患者的肿瘤生长和降低PRL水平。在较大范围的研究,包括具有更广泛临床病史的患者,将确定最有可能从新疗法获益的人群,并阐明这些药物如何最适合目前的治疗模式。

  结论:对于难以治疗的(difficult-to-treat)进袭性泌乳素瘤患者,口服TKI如泰立沙可能是一种有效的选择。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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