恩杂鲁胺/安杂鲁胺(Enzalutamide)的耐药机制是什么?

2021-07-14 作者: 康必行-小喆

  前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤,雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展。因此,传统的内分泌治疗主要分为抑制睾丸雄激素分泌或者雄激素活性,其中通过手术切除睾丸或者通过药物使睾酮浓度降低至去势水平,称之为去势治疗。

  当疾病进展至去势抵抗阶段,传统的内分泌治疗药物已经失效。恩杂鲁安(Enzalutamide)是临床批准的第二代非甾体抗雄激素药,用于治疗去势抵抗性前列腺癌。虽然大约一半的患者经恩杂鲁安治疗后有效,但在1~2年后仍将复发。恩杂鲁安的耐药影响了去势抵抗性前列腺癌的治疗,但其耐药机制目前尚不明确。

  来自普渡大学(Purdue University)生物化学系的刘晓麒团队主要致力于探究研究Polo样激酶1(Plk1)在肿瘤形成及化疗抗性中的作用,同时积极探究去势前列腺癌肿瘤发生的分子机制,以及有效治疗方法以及促进其临床转化。目前已发现靶向抑制Plk1和BRD4以及通过二甲双胍和p53稳定剂靶向能量代谢途径等可能是治疗去势抵抗性前列腺癌的新的治疗方向,相应的研究发表在Nature communication、Molecular Cancer Research、Cancer Research、等国际著名杂志。

  研究团队为了确定恩杂鲁安耐药机制,选用三组样品(1)2对前列腺癌细胞株(耐药vs敏感);(2)498例激素治疗肿瘤(敏感vs耐药);(3)52对PCa标本(肿瘤vs癌旁)。通过通过高通量RNA-seq技术,筛选差异基因并进行基因富集分析,结果显示:Wnt信号通路在正常组织中处于激活状态,在原发性癌症中失活,去势前列腺癌中表达再次激活。

  通过Pearson相关分析发现在前列腺癌中AR和β-catenin具有显著相关性,但在去势前列腺癌相关性降低。同时,IPA分析发现在恩扎鲁胺耐药中AR,β-catenin和干细胞相关基因(OCT-4,SOX2,CD44,ALDH1A1,ALDH7A2,ABCB1,TGFβ)具有显著相关性。

  检测发现在去势前列腺癌中β-catenin表达上调,且多聚泛素化水平降低。进一步研究发现β-catenin表达上调是由于E3连接酶β-TrCP表达降低,抑制蛋白酶体降解途径导致的。去势前列腺癌中AR表达上调,推测β-catenin与AR的核共定位有助于重新激活AR信号传导并引起恩杂鲁安耐药性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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