曲美替尼(TRAMETINIB)加达拉菲尼治疗黑色素瘤的效果好吗?

2021-09-06 作者: 康必行-小雪

       黑色素瘤是一类高度恶性肿瘤,我国目前每年新发病例约为2万例,且发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。由于我国黑色素瘤患者病理学类型以肢端型居多,黏膜型次之,而欧美黑色素瘤亚型与东亚亚型存在很大差异,欧美黑色素瘤亚型多为皮肤型,因此,探索有效治疗方案是我国黑色素瘤临床工作的当务之急和重中之重。外科手术切除仍是黑色素瘤最重要的治疗手段,也是综合治疗的基石。早期黑色素瘤可通过外科手术治疗获得较长生存,但中晚期黑色素瘤单纯手术切除效果并不理想。IIB-III期的患者即便接受了手术切除,仍有高达60%~75%的复发率,5年生存率仅为30%~70%。肿瘤宏转移可被临床手段检测及病理学检查证实,但微转移很难被检测到。因此,手术本身的成功远非治疗的结束。要确保肿瘤治疗的“长治久安”,外科手术与术后药物辅助治疗须双管齐下,“内外兼修”。

  目前临床上推荐对ⅡB期~Ⅲ期黑色素瘤患者进行辅助治疗,主要手段包括靶向治疗、免疫治疗及大剂量干扰素(IFN)α-2b.回顾黑色素瘤辅助治疗历程,传统的大剂量IFNα-2b辅助治疗虽可一定程度降低复发和转移风险,但并未能显著延长总生存期(OS),且因其安全性问题明显制约了临床应用。此外,我国黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型多见,而这两种病理学类型的基因突变以结构变异和增多为主,肿瘤突变负荷(TMB)通常较低,且PD-L1表达不高。免疫治疗在我国黑色素瘤患者中的疗效有限。

  目前双靶辅助治疗针对BRAF突变人群。BRAF突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型之一,我国患者BRAF突变率约为25%。BRAF基因突变使MAPK通路过度激活,是导致黑色素瘤发生及侵袭、转移的重要机制。因此,BRAF突变患者的肿瘤进展速度远比BRAF野生型患者快得多、预后也更差。规范的辅助治疗是有望使BRAF突变这一患者人群获得“治愈”的方法。但既往单靶辅助治疗研究失败,达拉非尼联合曲美替尼是国内首个获批BARF V600突变黑色素瘤辅助治疗适应症的双靶方案,这也充分提示我们在黑色素瘤患者诊断中,早期就应高度重视BRAF等基因的检测,尽可能使“达拉非尼+曲美替尼”方案惠及所有BARF突变人群。

  2020年9月,COMBI-AD研究5年随访数据正式发表于《新英格兰医学杂志》,在学术界“一石激起千层浪”。研究结果显示,经完全手术切除Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者,通过1年达拉非尼+曲美替尼双靶方案术后辅助治疗,不仅能降低复发和死亡风险,过半数患者5年仍无复发生存,OS事件数尚未达到预设,且不会带来长期毒副作用,再次力证了达拉非尼+曲美替尼辅助治疗卓越的疗效和可靠的安全性。

  达拉非尼+曲美替尼组5年无复发生存(RFS)率为52%[95%可信区间(CI):48%~58%],而安慰剂组为36%(95%CI:32%~41%),结合3年和4年RFS率,预示获益已进入平台期。达拉非尼+曲美替尼组中位RFS仍未达到[95%CI:47.9 ~NR],而安慰剂组为16.6个月(95% CI:12.7~22.1);相较于安慰剂,达拉非尼+曲美替尼可将复发或死亡风险降低49% [风险比(HR)=0.51,95% CI:0.42~0.61),且无明显的长期毒副作用。所有亚组中D+T组均显示RFS获益。同时,从COMBI-AD研究中我们看到,即便是经过了完全手术切除人群,仍存在复发和转移风险,也更加佐证了辅助治疗的必要性。

  可喜的是,在2020年3月,国家药品监督管理局(NMPA)就已批准了达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后辅助治疗适应症,成为国内首个且目前唯一具有BRAF V600突变黑色素瘤晚期及辅助治疗双适应症的靶向方案;《中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南(2020版)》中,针对BRAF V600突变阳性的Ⅲ期皮肤黑色素瘤术后辅助治疗,BRAF抑制剂+MEK抑制剂双靶方案已由2019版中的Ⅱ级专家推荐升级为Ⅰ级专家推荐(1类证据),达拉非尼+曲美替尼填补了国内临床空白。COMBI-AD研究5年随访数据的出炉,更加巩固了其临床地位,进一步为临床实践提供了充足的底气和信心。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,患者们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:曲美替尼(TRAMETINIB)治疗黑色素瘤的效果怎么样?

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