塞尔帕替尼(SELPERCATINIB)治疗RET突变甲状腺癌的疗效和安全性如何?

2021-09-07 作者: 康必行-小雪

       RET突变可见于多种实体瘤中,多靶点酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼和凡德他尼被批准用于携带RET突变的部分实体瘤患者中,但由于其疗效有限且不良反应较大,临床应用并不广泛。塞尔帕替尼是一款针对RET突变的高选择性TKI类药物,近期,新英格兰医学杂志刊登了塞尔帕替尼治疗RET突变的晚期甲状腺癌的结果。

  RET基因编码跨膜酪氨酸激酶受体,该基因可通过两种方式激活,即突变以及融合。其突变以后可不依赖于配体而持续激活下游细胞信号转导通路,从而导致细胞的增殖和生长。既往研究发现,约60%的散发性甲状腺髓样癌患者携带RET基因异常,携带RET基因异常的甲状腺癌患者,疾病往往更具侵袭性,因此患者死亡率相对更高。在非髓样癌包括乳头状癌、低分化癌中,RET基因突变约占10%。此外,RET基因突变在儿童及年轻患者当中更加常见。多靶点酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼和凡德他尼,被批准用于这部分患者的治疗,但两款药物除了针对RET突变以外,还可以阻断其他靶点,这种脱靶效应导致其具有较大的毒性。既往研究发现,携带RET突变的甲状腺癌患者,接受两款药物治疗的ORR为12%~65%,塞尔帕替尼是一款针对RET的高选择性酪氨酸激酶抑制剂,前期研究发现,该药物对耐药突变——V804突变同样具有疗效。LIBRETTO-001研究是一项1-2期多中心临床研究,旨在探索携带 RET突变的晚期实体瘤患者,接受塞尔帕替尼治疗的疗效及安全性。

  这是一项1-2期临床研究,共在12个国家65个研究中心进行研究,纳入年龄≥12周岁,组织病理学或细胞病理学确认的实体瘤患者,患者经过FISH、RT-PCR或二代测序证实携带有RET基因异常,RET基因检测不需要通过中心实验室确认,PS评分0-2分。既往接受过任何治疗,包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者可以入组。在甲状腺癌队列中,患者应当为携带RET突变的髓样癌或RET融合阳性的任何类型甲状腺癌。在1期剂量爬坡试验中,患者接受20mg,每日一次至240mg,每日两次的塞尔帕替尼治疗,2期临床研究中,患者接受推荐剂量的塞尔帕替尼治疗(即160mg,每日两次),每28天为一个周期。治疗应当持续进行,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。本研究主要终点为ORR,次要研究终点为PFS,反应持续时间以及安全性。评估为客观反应的患者应在4周后进行疗效确认。第1年每8周进行一次疗效评估,随后每12周进行一次疗效评估。

  从2017年5月至2019年6月,共计162例患者纳入分析,根据患者 RET基因突变状态及既往是否接受治疗分为三个队列:队列一共纳入55例患者,为RET基因突变的甲状腺髓样癌患者,既往接受过凡德他尼或卡博替尼或两者治疗;队列二共纳入88例患者,为RET基因突变的甲状腺髓样癌,但既往未接受过卡博替尼或凡德他尼治疗;队列三共纳入19例患者,为携带RET融合的任何类型的甲状腺癌患者。队列一中,患者中位治疗线数为2线,33%的患者接受过凡德他尼治疗,24%的患者接受过卡博替尼治疗,44%的患者接受过两款药物治疗。队列二中,8%的患者既往接受过其他多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗,10%的患者接受过其他系统抗肿瘤治疗;队列三中,甲状腺乳头状癌以及低分化癌的比例分别为68%和16%。总体来说,79%的携带RET融合的甲状腺癌患者,既往接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗,剩余患者均接受过至少一种系统治疗。M918T以及CCDC-6是最常见的点突变以及融合伴侣类型。

  队列一中,独立评审委员会评估的ORR为69%,其中,9%的患者评估为CR,进一步分析显示,不管患者既往是否接受过TKI治疗,均可从塞尔帕替尼治疗中获益。接受过凡德他尼治疗的患者,ORR为67%;接受卡博替尼治疗的患者,ORR为69%;接受过两款药物治疗的患者,ORR为71%。3例携带RET V804耐药突变的患者均产生客观反应。88例队列二(即携带RET突变的甲状腺髓样癌且既往未接受卡博替尼和凡德他尼治疗)的患者,独立评审委员会评估ORR为73%,其中11%的患者评估为CR,不同突变类型的患者均可以从治疗中获益;经过中位7.8个月的随访,64例出现客观反应的患者中,60例患者反应仍持续,1年时91%的患者仍然有持续响应,92%的患者仍未出现疾病进展。队列三(即纳入19例RET融合的任何类型甲状腺癌且既往未经治疗)的患者,独立评审委员会评估的ORR为79%。1年时,71%的患者仍有客观响应,64%的患者疾病未出现进展。

  安全性:最常见的3度及以上不良反应发生率为高血压(21%),谷丙转氨酶升高(11%),谷草转氨酶升高(9%),低钠血症(8%),腹泻(6%)。30%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调减,2%的患者因不良反应导致治疗中止。不管患者是否接受过卡博替尼或凡德他尼治疗,塞尔帕替尼可以给携带RET突变的甲状腺癌患者带来持续获益,安全性可耐受。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,患者们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:塞尔帕替尼(SELPERCATINIB)是治疗RET靶向新药吗?

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