普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)治疗白血病的疗效怎么样?

2021-09-10 作者: 康必行-小雪

      普纳替尼于2012年和2013年分别在美国和欧盟获批上市,目前已在30多个国家获准用于复发难治以及携带BCR-ABL1T315I突变基因的CML和Ph+ALL患者。PACE是一项2期临床试验,旨在评估对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受以及因出现BCR-ABL1T315I突变基因耐药的CML和Ph+ALL患者接受普纳替尼起始剂量为45mg/d的疗效及安全性。该研究中,90%的慢性期CML(CP-CML)患者接受过至少2次已批准的TKI治疗。

  该研究的研究对象为对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受以及存在BCR-ABL1T315I突变基因的CML和成年Ph+ALL患者(N=449;N=270 CP-CML)。随访日期截止于2017年2月6日。该研究中,普纳替尼的起始剂量为45mg/次/d,符合减量要求的患者可接受30mg/d或15mg/d.主要研究终点为AP-CML、BP-CML或Ph+ALL的患者以及CP-CML与MaHR患者持续6个月时的MCyR.次要终点包括主要分子反应(MMR)、响应时间和持续时间、PFS、OS和安全性。

  2010年9月至2011年10月期间,该研究共招募了449例患者,包括270例CP-CML、85例AP-CML、62例BP-CML和32例Ph+ALL患者。中位年龄为59岁,47%为女性。该研究中,267例可评估的CP-CML患者在任意时间达到MCyR、CCyR、MMR及4.5-log分子反应分别为60%、54%、40%及24%。在CP-CML患者中,任意时间达到MMR和12个月达到MCyR的患者比例分别为82%和59%。Kaplan-Meier分析显示,5年PFS和OS分别为53%和73%。在可评估267例CP-CML患者中,9例(3%)转化为AP-CML(n = 5)或BP-CML(n = 4),转换中位时间为6.4个月;这9例患者中,6例未达到MCyR.在另外的59例CP-CML患者中,88%的患者已接受减低剂量的治疗;无论是否接受先前预估的减低剂量治疗,MCyR和MMR维持率均很高。69例达MCyR的CP-CML患者予以减低剂量治疗后,其中96%能维持MCyR.同样地,达MMR的CP-CML患者予以减低剂量治疗,90%的患者能维持MMR.在无预期剂量减低的CP-CML患者中,维持MCyR和MMR的患者分别为94%、95%。

  在AP-CML患者中,61%的患者达到了MaHR;达到MCyR、CCyR和MMR患者分别为49%、31%和22%。Kaplan-Meier分析显示,AP-CML患者的5年PFS和OS分别为22%和49%。在BP-CML患者中,31%的患者达到了MaHR;达到MMR、MCyR和CCyR的患者分别为13%、23%和18%。BP-CML患者的中位PFS为3.7个月,3年OS为9%。在Ph+ALL患者中,MaHR率为41%。达到MCyR和CCyR的Ph+ALL患者分别为47%和38%。Ph+ALL患者的中位PFS为3.0个月,3年OS为12%。

  该研究中,≥20%的患者发生治疗相关AE(TEAEs)。在CP-CML患者中,≥40%的患者出现了常见任何等级TEAEs,包括皮疹(47%)、腹痛(46%)、血小板减少症(46%)、头痛(43%)、皮肤干燥(42%)和便秘(41%)。在CP-CML患者中,≥10%的患者出现了常见的3或4级TEAEs,主要包括血小板减少症(35%)、中性粒细胞减少症(17%)、高血压(14%)、脂肪酶增加(13%)、腹痛(10%)和贫血(10%)。

  该研究中,患者在治疗后AOEs的累积发生率、治疗后出现的VTE以及普纳替尼治疗剂量调整后的AE和VTE的发生率等情况详见表2. 随着时间推移,AOEs的累积发病率持续增加,但在CP-CML患者和所有患者的整个研究期间,伴随着1-4年内普纳替尼治疗中位剂量强度的降低,新发AOEs的发生率保持相对稳定。

  PACE临床试验的5年随访数据显示,普纳替尼可作为对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受以及因出现BCR-ABL1T315I耐药的CML和Ph+ALL患者的有效治疗手段。对于决定开始普纳替尼治疗的患者,应仔细权衡每例患者治疗风险-收益比,尤其是可能增加AOEs风险的患者,应予以适当地减低剂量或中断;同时,对于既往存在的病症患者,应进行监测和管理,以降低AOEs风险。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,患者们将竭诚为您服务!

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