普拉替尼/帕拉西替尼(PRALSETINIB)治疗肺癌和甲状腺癌的效果如何?

2021-09-29 作者: 康必行-小雪

       日前,《柳叶刀-肿瘤学》和《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》分别发表了RET抑制剂普拉替尼(pralsetinib)精准治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌患者的重要临床试验结果。这项名为ARROW的试验表明,对于RET融合阳性NSCLC患者和RET变异甲状腺癌患者,普拉替尼是一种新的、耐受性良好、有效的每日一次口服治疗选择。在这两大癌种的特定患者中,普拉替尼带来持久缓解,而且无论患者是否既往接受过其他治疗,都能获益。

  研究者之一,MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)Mimi Hu博士指出,“相比较于现有的多激酶抑制剂,作为一款高度特异性RET抑制剂,普拉替尼带来了更高的缓解率和更耐受的副作用。开发新型精准疗法对这些患者至关重要。”“这标志着向精准医学范式转变的另一个里程碑。”试验首席研究员,MD安德森癌症中心Vivek Subbiah教授表示。

  转染重排(RET)激活性融合和突变是许多癌症的关键驱动因素。据统计,约1%-2%的NSCLC患者和约10%-20%的甲状腺乳头状癌患者携带RET融合,约90%的晚期甲状腺髓样癌(MTC)患者携带RET突变。此外,致癌的RET融合也在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其它癌症类型中以较低频率出现。因此,RET基因变异具有成为开发“不限癌种”疗法靶点的潜力。目前,包括手术、放疗、化疗和免疫疗法在内,标准癌症治疗对RET融合阳性实体瘤患者的疗效有限。Subbiah教授指出,“携带RET基因变异的癌症患者需要个体化治疗。”

  在早期临床试验中,一些具有抗RET活性的多激酶抑制剂,包括卡博替尼(cabozantinib)、凡德替尼(vandetanib)和乐伐替尼(lenvatinib),均显示出了一定的临床活性,但具有较高的治疗相关毒性。这些试验证明,RET变异是相关癌症的可靶向驱动因素,但选择性RET抑制剂或将更好发挥作用。普拉替尼正是一款强效、高选择性靶向致癌性RET变异(包括可预见的耐药突变)的口服精准疗法,能够特异性强力抑制驱动许多癌症类型的RET变异。此次《柳叶刀》两大子刊齐发表的,是普拉替尼在临床试验中针对两大癌种的不凡表现。

  ARROW是一项多队列1/2期临床试验,在包括中国在内的13个国家地区共71个临床中心开展,试验招募了携带RET变异的局部晚期或转移性实体瘤的成人患者。在2期试验中,患者每日口服一次400 mg普拉替尼,至疾病进展、不耐受,或患者退出试验,或研究者决定停止治疗。试验主要终点是总体缓解率(ORR)和安全性。在NSCLC队列中,此次分析共纳入了233例RET融合阳性NSCLC患者。其中92例接受过含铂化疗,29例此前没有接受过系统治疗。在基线疾病可测量的患者中,评估数据显示:在既往未接受系统治疗的患者中,普拉替尼治疗实现了70%的总体缓解率和11%的完全缓解率。中位缓解持续时间为9个月,中位无进展生存期为9.1个月。在接受过含铂化疗的患者中,普拉替尼也带来了61%的总体缓解率和6%的完全缓解率。距离首例缓解中位随访时间12.9个月时,中位缓解持续时间尚未达到。中位无进展生存期为17.1个月。

  甲状腺癌队列共包括122例RET突变甲状腺髓样癌患者和20例RET融合阳性甲状腺癌患者。RET突变甲状腺髓样癌患者中:此前未经治疗者,总体缓解率达到71%;此前已接受过卡博替尼和/或凡德替尼的患者中,总体缓解率为60%。RET融合阳性甲状腺癌患者,总体缓解率达到89%。在两个队列中观察到的治疗耐受性都良好。在所有233例RET融合阳性NSCLC患者中,常见的3级或更严重的治疗相关不良事件(TRAE)是中性粒细胞减少症(43例[18%])、高血压(26例[11%])和贫血(24例[10%]);14例NSCLC患者(6%)因TRAE停止治疗,没有与治疗相关的死亡。在所有142例RET变异的甲状腺癌患者中,常见(≥10%)3级及以上TRAE包括高血压(24例[17%])、中性粒细胞减少症(19例[13%])、淋巴细胞减少(17例[12%])和贫血(14例[10%]);5例患者(4%)因TRAE停药,1例(1%)患者因TRAE死亡。

  基于ARROW研究此前公布的数据,普拉替尼已在美国获批用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者,以及需要系统性治疗且放射性碘难治(如适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。普拉替尼也是首个在中国获批上市的RET抑制剂。2021年3月,普拉替尼已获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。普拉替尼的甲状腺癌适应症也有望加速在中国获批,已于4月被中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入拟优先审评,拟定适应症为符合特定条件的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者RET融合阳性甲状腺癌患者。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:普拉替尼/帕拉西替尼(PRALSETINIB)治疗RET融合肺癌的效果如何?

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