泰瑞沙/奥希替尼(AZD9291)耐药的原因和耐药后的解决方法

2022-01-07 作者: 康必行-小雪

       泰瑞沙的耐药原因颇为复杂,其中广为人知的C797S突变概率其实只占总概率的五分之一,其它耐药原因则比较零散。有鉴于此,不建议泰瑞沙耐药病人盲试其它药物,应通过基因检测机构明确耐药原因后,再有针对性地选择后续治疗方案。

  泰瑞沙及其主要耐药原因

  泰瑞沙是第三代靶向药物,能够抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。在临床上、对于中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者也有一定疗效。随着泰瑞沙被批准用于一线治疗,关于服用泰瑞沙后产生耐药性的具体原因以及耐药后的治疗方案也成为一个亟待解决的问题。C797S突变是一个大家比较熟悉的耐药原因,但泰瑞沙的耐药原因并不只是有C797S,其它的耐药原因是什么?有什么解决方案?

  通过二代基因检测技术对93名使用泰瑞沙后产生耐药性的肺癌患者的样本进行测序,83%的患者属于IV期肺癌。而这93名患者中的有90名使用过第一代或第二代EGFR靶向药物治疗(吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼),只有一名患者最开始就使用泰瑞沙进行治疗。由于不便进行活检穿刺,使用的主要是血液样本或胸腔积液样本,检测了样本中的416个基因,使用泰瑞沙之前的部分样本也进行了检测以做对照,如果发现了某个疑似耐药的基因突变,则通过一些体外的模型试验进行验证。EGFR基因的G796/C797,频率为24.7%;注意C797S是其中一种突变,这种突变阻止了泰瑞沙与靶点的共价结合。另外还有C797G突变。另有两名患者存在G796位点的突变,虽然不直接影响药物的结合,但会产生空间位阻,间接地导致对泰瑞沙的耐药。

  EGFR基因的L792,频率为10.8%,L792几乎总与T790M呈现顺式构型,该突变本身就可以导致耐药,其中L792H比例相对较高(L被替换成为H);EGFR基因的L718/G719,频率为9.7%,L718位于EGFR蛋白激酶结构域的ATP结合位点,本身就可以导致耐药,并不需要C797S这些突变助攻。有两名患者发现G719A突变,间接地导致泰瑞沙耐药。以上突变约占泰瑞沙耐药原因的三分之一,其中一名患者同时存在多种以上的EGFR突变,不过频率稍微不同。

  体外的试验表明确实如此,显著增加了泰瑞沙的半抑制浓度,也就是IC50值,简单来说就是抑制一半的酶活性所需要的药物浓度,其中L718Q突变导致的泰瑞沙耐药问题最为严重,如果没有T790M突变,单独L718Q就可以导致对易瑞沙的耐药。而突变出现了C797S点突变,则IC50数值就升高到1000nmol/L,也就是需要使用之前剂量的250多倍才可以,几乎是不可能达到的浓度。如果是L792突变,对泰瑞沙的耐药还稍微温和一些,IC50数值仅需要10-100nmol/L.除去EGFR基因的耐药突变之外,其它对泰瑞沙耐药的突变如MET基因扩增(占比为5.4%),KRAS和PIK3CA点突变都被发现了,它们从另外一种方式导致了对泰瑞沙的耐药。

  97%的患者在使用泰瑞沙之前使用了第一代和第二代靶向药物,仅有一名小细胞肺癌患者一线使用泰瑞沙,使用泰瑞沙之前并不明确是否是EGFR基因突变,但是这个患者的无进展生存时间达到了25个月,后面病情进展做检测也没有明确其EGFR基因的突变情况,还是非常奇怪的。

  通过上面这个介绍,您可能会发现泰瑞沙的耐药原因颇为复杂,不是所有的患者都是C797S,C797S其实只占五分之一的比例,其它耐药原因比较零散,有存在EGFR基因上的,有在MET基因上的等等。鉴于上面的原因,不建议泰瑞沙耐药的病人盲试其它药物,应该通过基因检测机构明确耐药原因后,再有针对性地选择后续治疗方案。

  在明确泰瑞沙耐药原因后,目前共有以下四种治疗方案可供患者参考:

  一、化疗:泰瑞沙耐药后,基因检测结果显示没有新的突变情况的患者,或许可以考虑化疗方案。作为传统的治疗手段,对癌细胞的控制能起到一定的作用。但化疗的副作用相对较大,在后续化疗中,记得提高自身免疫力,对抗化疗副作用。

  二、回吃一代靶向药:泰瑞沙耐药后基因检测结果显示有C797S突变,但是T790M突变消失了。这时吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼可再次使用,但具体有效时间目前尚未有明确数据。如果T790M突变没有消失,不要一味等待,由执业医师寻找其他的治疗方案。

  三、免疫治疗:免疫治疗也可作为泰瑞沙耐药后的一种可供选择的参考方案,在进行免疫疗法之前,建议患者预先做一个PDL-1表达检测,根据表达的高低选择是否使用免疫疗法,以及如何使用,用哪种药物,用哪种方案(免疫疗法也有联合用药的方案)。

  四、联合一代靶向药:在泰瑞沙耐药后,基因检测的结果显示有新的耐药靶点--C797S反式(C797S和T790M同时存在),这时,泰瑞沙可以联合一代靶向药(吉非替尼、厄洛替尼等)一起服用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:泰瑞沙/奥西替尼(AZD9291)的给药方法和副作用的处理方式

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