康奈非尼/康奈菲尼(Encorafenib)用于治疗黑色素瘤的作用机制

2022-01-10 作者: 康必行-小雪

       肿瘤流行病学报告显示,结直肠癌发病率及死亡率均排在所有恶性肿瘤的第3位。其中10%的转移性结直肠癌患者属于BRAF基因突变所致,该部分患者与其它基因突变患者相比,治疗难度和死亡风险更高,且国内现有常规治疗方案疗效不理想,众多患者面临“无药可医”的治疗困境。

  康奈非尼是一款针对结直肠癌、黑色素瘤和肺癌等治疗的靶向新药。该药于2020年4月被美国FDA批准与西妥昔单抗联合使用,治疗转移性结直肠癌(CRC)伴BRAF V600E突变的成人患者。

  那么结肠癌是怎么发生的?   

  目前,结肠癌的发生率呈现逐年上升的趋势,发生率已达到40/10万,而且我国还出现年轻化的趋势,那么结肠癌的发生与哪些因素有关呢?

  1、结肠的慢性炎症使肠癌的发生率比一般人群高。

  2、有结肠息肉者,结肠癌发生率是无结肠息肉者的5倍。家族性多发性肠息肉瘤,癌变的发生率更高。

  3、遗传因素可能也参与结肠癌的发病。

  康奈非尼是一种激酶抑制剂,可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF,IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM.BRAF基因中的突变,例如BRAF V600E,可导致组成型活化的BRAF激酶,其可刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼还能够在体外与其他激酶结合,包括JNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2,MEK4和STK36,并且在临床可实现的浓度(≤0.9μM)下显着降低配体与这些激酶的结合。

  康奈非尼抑制表达BRAF V600 E,D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。 Inmice植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞,康奈非尼诱导的肿瘤消退与RAF/MEK / ERK通路抑制相关。康奈非尼和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK / ERK途径中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比,共同给予康奈非尼和binimetinib可以在BRAF突变阳性细胞系中体外获得更强的抗增殖活性,并且对肿瘤具有更强的抗肿瘤活性。在小鼠中BRAF V600E突变体人黑素瘤异种移植物研究中的生长抑制。此外,与单独使用任一药物相比,康奈非尼和binimetinib的组合延迟了小鼠中BRAF V600E突变型人黑色素瘤异种移植物的抗性的出现。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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