普纳替尼(ponatinib)对慢性髓系白血病患者的安全性和有效性如何?

2022-01-12 作者: 康必行-小玲

       2020年年末,武田制药(Takeda)旗下靶向BCR-ABL1的激酶抑制剂普纳替尼Ponatinib的补充新药申请获FDA受理,用于治疗对至少2种激酶抑制剂有耐药性或不耐受的慢性期(CP)慢性粒细胞白血病(CML)成人患者。此前,普纳替尼已获批两个适应症:1)慢性髓系白血病(慢性期、加速期或者急变期)或不适用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病成人患者;2)ABL T315I阳性的慢性髓系白血病(慢性期、加速期或者急变期)或T315I阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者。

  OPTIC(Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML, NCT02467270; ongoing)是一项Ⅱ期试验,评估了普纳替尼在对≥2种TKI耐药或有T315I突变的CP-CML患者中的安全性和有效性。对≥2种TKI耐药或具有BCR-ABL1T315I突变的CML-CP患者被随机分配至普纳替尼起始剂量为45mg/天(A组,45 mg→15 mg)、30mg/天(B组,30 mg→15 mg)和15mg/天(C组)三组中接受治疗。在队列A和B中达到≤1%BCR-ABL1IS后,剂量减至15mg.患者可能会因治疗无反应而重新加量至起始剂量。

  主要终点是BCR-ABL1IS≤1%持续12个月;次要终点包括细胞遗传学和分子学反应以及安全性结果。在该分析中,通过对受试者的基线T315I突变状态和基线疾病负担进行分析得出结果。BCR-ABL1突变在中心实验室(MolecularMD, Portland, OR, USA)通过Sanger测序进行评估。283例患者被随机分组(A/B/C:n=94/94/94)。基线时,84.1%的患者有较高的疾病负担(BCR-ABL1IS≥10%),23.8%有T3151突变,17.0%有除T3151外的突变,57.8%无突变。

  OPTIC事后分析显示,三种给药剂量都可以减轻耐药患者的疾病负担。其中无论基线BCR-ABL1IS水平如何,45 mg→15 mg剂量组在36个月时BCR-ABL1IS显示出最高的≤1%BCR-ABL1IS反应率。无论基因突变的状态或类型,该组患者≤1%BCR-ABL1IS反应率最高,为54%-60%。无论突变状态如何,接受普纳替尼治疗的患者均表现出良好的生存结果。伴有T315I突变的患者在给药剂量45mg→15mg时,患者的无进展生存期(PFS)显著优于其他组。除T315I突变外,其他基因突变的患者也实现了长期PFS和总生存期(OS)。

  三个剂量组在治疗期间不良反应(TEAE)和治疗时动脉闭塞事件(TE-AOE)方面没有显著差异。最常见的非血液学TEAE是高血压(28%)、头痛(18%)和脂肪酶增加(17%)。最常见的血液学TEAE是血小板减少(40%)、中性粒细胞减少(26%)和贫血(19%)。总体而言,6.0%的患者治疗时经历了TE-AOE,4.6%的患者经历了≥3级的TE-AOE.

  既往分析证实,这些耐药患者在接受普纳替尼治疗时获得了较高的缓解率。与此一致的是,OPTIC事后分析显示,无论基线时T3151突变状态如何,患者从3种给药方案均可获益。无论基线疾病负担如何,根据BCR-ABL1IS水平评估,A组显示了最高的缓解率。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)治疗慢性髓系白血病研究数据如何?

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