恩曲替尼(Rozlytrek/Entrectinib)可以有效的控制肺癌脑转移?

2022-01-12 作者: 康必行-小雪

      ROS1重排可导致蛋白结构性活化,驱动癌症发生。1%~2%的NSCLC携带ROS1重排,多达40%的ROS1阳性转移性NSCLC在诊断时即有CNS转移,因此新的靶向药物必须具有CNS活性才能使疗效最大化。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)克唑替尼被批准作为ROS1阳性转移性NSCLC的一线治疗药物,但其CNS通透性较差,且会被P糖蛋白主动转运出CNS.克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者中,近半数患者首次进展仅表现为CNS进展。小分子TKI恩曲替尼是ROS1的有效抑制剂,可穿越血脑屏障并在CNS内保持活性。临床前模型证实,恩曲替尼是P糖蛋白的弱底物,因此得以保持在CNS内的高浓度,并对脑肿瘤模型显示出强大疗效。

  疗效可评估患者的纳入条件包括局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC,伴或不伴CNS转移,需接受每天一次≥600mg口服恩曲替尼治疗。研究主要终点为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR),次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR、颅内DoR、颅内PFS和安全性。

  对161例随访≥6个月的患者进行了评估,中位治疗时间为10.7个月,经确认的ORR为67.1%(108/161,95%CI,59.3%~74.3%),中位DoR为15.7个月,12个月时的DoR率为63%。整体人群的中位PFS为15.7个月,12个月时的PFS率为55%;OS数据尚不成熟,12个月时的OS率为81%。经盲态独立中心审查,24例基线合并CNS转移可测量病灶患者的颅内ORR为79.2% (19/24,95%CI,57.9%~92.9%),中位颅内PFS为12.0个月(95%CI,6.2~19.3个月),中位颅内DoR为12.9个月。此次更新分析中的安全性概况与首次分析中报告的相似,未发现新的安全性问题。

  本项分析对局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC最大前瞻性研究中的患者进行了评估,结果支持恩曲替尼对包括CNS在内病变具有强大的治疗活性。多数入组患者既往接受过治疗(62.7%患者接受了≥1线全身治疗),34.8%患者基线即有CNS转移,表明纳入研究的患者预后相对较差。恩曲替尼总体的ORR为67.1%,多数缓解发生在4周时的第一次评估,缓解可持续(12个月DoR率63%)。

  纳入这项分析的患者的CNS转移比例很高,这类患者的预后始终低于无CNS受累患者。分析表明,恩曲替尼对基线CNS转移有较高的治疗缓解率,总体ORR为62.5%,且缓解可持续(12个月DoR率为62%)。此外,所有患者(n=161)的中位至CNS进展时间为不可评估(NE),只有6例患者出现CNS病变(基线无CNS转移的患者,治疗期间不强制进行脑部检查,但出现临床指征时应进行检查)。尽管对这一探索性终点的数据解释必须谨慎,但提示恩曲替尼可能有潜在的CNS保护作用。

  恩曲替尼治疗后颅内ORR达52.2%(n=24,包括8个CR),令人印象深刻,且缓解可持续(12个月DoR率55%),具有可测量CNS转移灶患者的颅内ORR为79.2%。对未接受脑部放射治疗或开始恩曲替尼治疗前脑部放射治疗已超过6个月患者的颅内疗效分析显示,ORR为46.2%,证实颅内疗效不是放射治疗的残留效应。研究者认为,这种颅内获益极具临床意义,因为其他可用的ROS1抑制剂的颅内活性有限(塞瑞替尼,25%,n=2/8;劳拉替尼64%,n= 7/11),而多达40%的ROS1阳性转移性NSCLC基线时即存在CNS转移。

  这项分析中,恩曲替尼总体的ORR为67.1%,其他ROS1抑制剂在初诊患者中的作用如下:克唑替尼的ORR为72%(n=38/53,PROFILE 1001研究)和71.7%(n=91/127,OxOnc研究);劳拉替尼 62%(n=13/21),塞瑞替尼62%(n=20/32)。然而,考虑到研究间的固有差异,交叉比较应谨慎。

  这次更新分析中,恩曲替尼的安全性与首次分析结果相似。多数不良反应为低级别,可管理,与其他ROS1抑制剂相当,只有塞瑞替尼与较多胃肠道毒性有关。严重不良事件发生率与首次分析相同(11%),未发现新的安全性问题。恩曲替尼停药率较低,高剂量强度表明任何剂量调整对总暴露的影响很小,多数患者接受了全部计划的治疗剂量。

  NCCN非小细胞肺癌指南推荐克唑替尼或恩曲替尼作为ROS1融合阳性NSCLC的首选治疗,劳拉替尼用于疾病进展后的二线治疗。既往接受过克唑替尼治疗的患者中,约1/3对劳拉替尼有治疗反应,但恩曲替尼对最常见的克唑替尼耐药突变ROS1 G2032R无效。考虑到NSCLC的CNS转移风险高,恩曲替尼宜作为首选TKI,而非用于其他TKI进展后。而且这项分析数据进一步证实,恩曲替尼具有CNS穿透能力,对ROS1阳性NSCLC伴有CNS基线转移的患者具有治疗作用,并限制了基线无CNS转移患者的CNS进展风险。

  总之,这项更新分析包括了更多的患者和更长的随访时间,再次证明ROS1融合阳性晚期NSCLC患者可从恩曲替尼治疗中获得高水平的临床获益,包括基线已有CNS转移的患者。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:携带NTRK基因融合患者使用恩曲替尼(ROZLYTREK/ENTRECTINIB)要注意些什么?

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