艾曲泊帕/艾曲波帕联合疗法有望成为重型再生障碍性贫血治疗新标准?

2022-01-13 作者: 康必行-小雪

      再生障碍性贫血是一种以全血细胞减少为表现的骨髓衰竭性疾病,其中重型/极重型再生障碍性贫血(SAA/vSAA)进行性贫血、出血和感染,病死率高。对于不适合造血干细胞移植(HSCT)的患者,环孢素联合抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的免疫抑制治疗(IST)是SAA的标准治疗方案。但是,约1/3的患者对标准免疫治疗无效,而初始治疗有效的患者中20%~40%会出现疾病复发,如何提高SAA患者的血液学缓解率迫在眉睫。美国国立卫生研究院(NIH)的一项非随机1-2期研究探索了艾曲泊帕联合IST在初治SAA患者中的疗效和安全性。近日,随机对照的RACE研究结果在顶级期刊新英格兰医学杂志上全文发表,为这一方案的有效性和安全性又添确证。

  RACE研究(NCT02099747)是一项多中心、开放标签、随机对照3期研究,纳入了197例15岁以上且不适合接受一线造血干细胞移植的初治SAA/vSAA患者。患者随机分配至IST组(n=101),治疗方案为马抗胸腺细胞球蛋白(hATG)40mg/kg x 4天+环孢素A(CsA)5mg/kg/天足量1年后减量,或艾曲泊帕联合IST组(n=96),治疗方案为在上述IST基础上,从第14天开始联合艾曲泊帕150mg/天(东亚裔减半)6个月(若早期达到完全缓解则为3个月)。主要研究终点是3个月时血液学完全缓解率(CR),即在未接受输血的患者中,血红蛋白水平>100g/L,中性粒细胞绝对计数>1.0 × 109/L,血小板计数>100 × 109/L.次要研究终点包括血液学总缓解率(ORR,即CR+部分缓解[PR],PR的标准为不再符合SAA标准,红细胞和血小板均脱离输血依赖,但未达到CR标准),应答时间等。

  两组基线特征相当,中位随访24个月。研究达到主要终点:相较于单纯IST,艾曲泊帕联合IST显著改善患者3个月时CR(OR 3.2;P=0.01)。此外,艾曲泊帕联合IST组3个月的ORR,6个月的CR和ORR均显著高于IST组。艾曲泊帕组的患者应答更快:至首次应答的中位时间、至最佳应答的中位时间以及至脱离输血依赖的时间都较IST组更短。

  综上,在所有具有里程碑意义的时间点,艾曲泊帕联合IST的疗效均优于IST,血液学缓解的质量更高,速度更快,从而使患者获得多方面的临床获益,包括更早脱离输血依赖、更少的并发症和更好的生活质量。

  总体安全性分析结果显示,两组所有不良事件(包括感染和肝脏并发症)的发生率相似,即艾曲泊帕联合IST未产生额外的毒副作用。经中心实验室核实,共3例患者发生克隆演变(要求间隔3个月的2次核型异常),IST组1例(7号染色体单体)、艾曲泊帕组2例(del[13q]),两组均无MDS/AML.基线时,除PIGA突变外,30%的患者有体细胞突变。最常见的突变基因包括DNMT3A、BCOR、BCORL1和PIGA.在6个月和24个月时,两组部分患者出现新发突变。但是,基线突变和新发突变均与疗效或总生存无关。不应过度解读体细胞突变的存在,存在突变并不意味着需要HSCT,治疗决策(即是否HSCT)应依据明确的临床适应症做出。

  试验期间,22例患者死亡,IST组14例,艾曲泊帕+IST组8例。两组2年总生存率无统计学差异(A组 vs B组,85% vs 90%)。共23例患者接受了HSCT,IST组12例,艾曲泊组11例。缓解后18个月的累积复发率无显著差异。2年时,艾曲泊帕联合IST组无事件生存期(EFS)显著高于IST组:SAA/vSAA患者的2年EFS从34%显著增加到了46%。

  RACE这项前瞻性随机研究表明,在重型再生障碍性贫血患者中,相较于单独使用IST,加用艾曲泊帕治疗,SAA/vSAA患者的缓解质量更高,速度更快,并且未增加毒副作用。该研究结果支持将艾曲泊帕联合IST作为初治重型再生障碍性贫血非移植治疗新的标准治疗。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:艾曲波帕/艾曲博帕(ELTROMBOPAG)治疗再生障碍性贫血的效果好吗?

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