普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)治疗慢性髓系白血病患者的疗效和安全性如何?

2022-01-14 作者: 康必行-小雪

       为了进一步了解普纳替尼剂量对患者安全性和疗效的影响,研究者进行了Ⅱ期OPTIC试验,探索一种新的基于缓解情况的减少剂量方案。入组标准为对既往≥2种TKI耐药或不耐受或伴有T315I突变的CP-CML成人(年龄≥18岁)患者。具有AOEs风险因素的患者也符合条件,前提是在入组时合并症得到控制。通过实时定量聚合酶链反应,BCR-ABL1转录物水平必须在国际量表(BCR-ABL1IS)上测量为>1%。

  研究纳入了19个国家(包括北美、欧洲、拉丁美洲和亚太地区)的患者,患者按1:1:1的比例随机分配至接受每天一次普纳替尼45mg(45mg组)、30(30mg组)或15mg(15mg组)的起始剂量。按年龄(≥60岁 vs <60岁)、动脉高血压病史、糖尿病和/或高脂血症(是/否)分层随机分组。45mg和30mg组的患者在BCR-ABL1IS达到≤1%时,需要将剂量减少到15mg每天一次。15mg组的患者没有基于反应的剂量变化。主要终点是12个月时BCR-ABL1IS≤1%的情况。次要疗效终点包括分子学、细胞遗传学和血液学缓解率以及生存结果。安全性评估包括AEs的发生情况,包括AOEs,严重AEs,因AEs停药、减量和中断用药的发生情况。

  中位随访(范围)时间为32(1-57)个月。283例患者被随机分配,其中282人接受了至少1剂研究药物。其中,134例(47.5%)仍在接受治疗,并纳入本研究的分析。所有患者均可评估缓解情况。55%的患者既往接受过至少3次TKI治疗,99%的患者既往对至少1次TKI治疗耐药。61%的患者对既往最后一次治疗的最佳反应是CHR或更差。33%的患者在基线时至少有1个CV风险因素。超过40%的患者在进入研究时至少有1个激酶结构域突变。282例患者中有204例(72.3%)暴露时间超过12个月,有100例(35.5%)暴露时间超过24个月。

  在12个月时,45mg组、30mg组和15mg组的BCR-ABL1IS≤1%比率(98.3%CI)分别为44.1%(31.7-57.0)、29.0%(18.4-41.6)和23.1%(13.4-35.3)。45mg组达到了预设的统计终点(P<0.017)。45mg、30mg和15mg组的中位达缓解时间(范围)分别为6.0(2.9-18.0)、3.0(2.9-15.3)和6.0(2.9-31.9)个月。所有组的累积反应(6个月、12个月和24个月)都随着时间的推移而增加,其中45mg组表现出最快速的增长。

  研究还计算了各亚组患者12个月时BCR-ABL1IS≤1%的累积比率。在45mg的组中,基线时有或没有T315I突变的患者12个月时的BCR-ABL1IS≤1%的发生率很高(分别为60.0%和48.5%)。在低剂量组中,与没有T315I突变的患者相比,有T315I突变的患者BCR-ABL1IS≤1%的发生率较低。这种差异在15mg组的患者中(10.5% vs 29.6%)比在30mg组的患者中(25.0% vs 38.4%)更为明显。在45mg、30mg和15mg组中,基线无突变的患者的缓解率分别为46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的组中,总体主要分子学缓解率分别为34.4%、24.7%和23.1%;总体主要细胞遗传学缓解(MCyR)率分别为50.5%、33.3%和43.8%。

  研究期间,3个组中分别有11%-12%和1%-3%的患者进展为加速期CML和急性期CML.45mg和30mg组的中位PFS未达到(NR),15mg组的中位PFS为45.6个月;3个组的估计24个月PFS率分别为80%、76%和78%。所有组的中位OS为NR;估计24个月OS率均超过90%。

  总结了“治疗期”不良事件(TEAEs)和针对TEAEs的剂量调整。所有组最常见的非血液学TEAEs是动脉高血压(28%)、头痛(18%)和脂肪酶增加(17%);大多数是1级或2级。最常见的血液学TEAEs是血小板减少(40%)、中性粒细胞减少(26%)和贫血(19%)。有4例死亡与AEs有关(45mg组中2例突然死亡,这些患者在基线时有CV危险因素,15mg组中2例死于肺炎)。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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