维奈克拉/维奈妥拉(VENETOCLAX)治疗老年新诊断急性髓细胞白血病的效果如何？

       维奈克拉剂量为每日400mg 口服(PO)或当量，如前述伴随使用唑类抗真菌药。在骨髓抑制延长的情况下，在后续周期中维奈克拉持续时间可缩短至14至7天。试验的主要终点是总缓解率(ORR)，次要终点包括安全性和总生存期(OS)。在ND和R/R老年AML人群中，维奈克拉(VEN)+地西他滨10天方案(DEC10)治疗均可达MRD深度缓解，且有OS获益。

　　ND AML的CR/CRi率为83%，未治疗的sAML为65%，经治疗的sAML为40%，R/R AML为42%，HR-MDS/CMML>20%。ND AML的MRD阴性率(流式，0.1%)为73%，未治疗sAML为53%，经治疗sAML为65%，R/R AML为58%。亚组分析纳入199例ND AML(n=83)、未治疗sAML(n = 20)、治疗sAML(n = 25)和R/R AML(n = 71)患者。所有患者的中位随访时间为25.4个月。其中对于FLT3突变增加靶向联合用药，包括吉列替尼(gilteritinib，Xospata，18)、索拉非尼(sorafenib，13)、米哚妥林(Midostaurin，PKC412，5)、恩西地平(enasidenib，IDHIFA ® ，3)和普纳替尼(ponatinib，1)。在初治患者中，CR/CRi率在各个基因突变亚(NPM1突变，FLT3突变，IDH1/2突变，TP53突变，RUNX1突变，K/NRAS突变)中均较高，从70%-88%不等。在CR/CRi患者中，各基因突变亚型取得了50%-91%不等的MRD阴性率。

　　DEC10-VEN在初治AML的几个基因组亚组(包括NPM1、FLT3、1DH1/2)中提供了较高的CR/CRi率、MRD阴性率及有利的OS和RFS。在后线治疗患者中，TP53、RUNX1、ASXL1和KINRAS患者的结局仍然欠佳，FLT3+VEN+DEC10三联疗法在初治FLT3突变患者中的疗效令人鼓舞，OS获益显著。

　　一项I期研究在老年(年龄≥60岁)或不适合新诊断AML患者中，研究Ven+CLAD/LDAC交替Ven+AZA的疗效。诱导治疗期，D1-5 IV给子克拉屈滨5mg/m2 30 min， D1-10给Ara-C 20 mg SQ BID.巩固/维持治疗期，每2个周期，D1-3克拉屈滨5mg/m2 IV，D1-10 ara-C 20 mg sQ BID，与2个周期D1-1 AZA 75 mg/m2交替给药，长达18个周期。研究的主要终点为复合完全缓解率(CRC;CR + CRi)，研究的次要终点为OS、DFS、ORR和毒性反应。

　　维奈克拉加入克拉屈滨(CLAD)和LDAC与AZA交替方案达CRC率93%，MRD-率84%。在60例可评价患者中，CRC率为93%。43/51例(84%)在缓解评估时MRD为阴性，在s-AML、不良核型或ELN不良风险的患者中，CR/CRi率分别为86%(64%/21%)、 83%(58%/25%)和96%(81%/15%)。19例(34%)应答者随后接受了同种异体千细胞移植。早期死亡率较低，1例患者(2%)在4周内死亡，4例患者(7%)在8周内死亡。

　　初始1期仅入组R/R AML患者。年龄>18岁、ECOG PS≤2、WBC < 15 x 109/L且器官功能良好的患者有资格参加研究。确定RP2D后，将11期入组患者分为3组：一线、维奈克拉-初治R/R AML和VEN-既往暴露 R/R AML。研究的主要目的是确定三联治疗的安全性、最大耐受剂量(MTD)和RP2D。次要目的包括CR/CRi率、DOR和OS。一线ND患者的CR/CRi率为94%(15/16)，CR率为81%，8周死亡率为0。所有患者在第1周期后均达到缓解， 8例存在TP53m的ND患者中有7例可评价(1例仍处于周期1)，CR/CRi率为100%(7/7)，CR率为86%(6/7)，MFC MRD阴性率为57%(14/7)，3/4例可评价患者的CCyR率为100%，6/7例仍处于缓解状态。

　　结论：AzA+ 维奈克拉+ Magro三药联合用药安全耐受，在ND患者中观察到较高的CR/CRi率(94%)和CR率(81%)，ELN不良风险组CR/ CRi(82%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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