MET肺癌靶向药卡马替尼/卡玛替尼(CAPMATINIB)的药理作用和治疗效果

2022-05-07 作者: 康必行-小雪

       MET基因突变是肺癌少见突变之一,包括MET14跳跃突变(~3%)及MET扩增(~1%)。2020年5月7日,美国FDA基于GEOMETRY mono-1研究结果批准了诺华制药的小分子MET抑制剂卡马替尼(卡帕替尼,INC280,商品名Tabrecta)上市,用于治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC.下面我们进一步了解一下卡马替尼这个药物。

  MET基因定位于人类7染色体,表达为单次跨膜的受体酪氨酸激酶。其配体HGF通过与MET结合可激活下游信号通路。卡马替尼是一种具有口服活性的,选择性的,ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂,对MET突变(包括由第14外显子跳跃产生的突变)具有靶向作用,可抑制HGF(肝细胞生长因子)与MET结合导致的或MET扩增导致的MET磷酸化,从而发挥抑制MET介导的下游信号蛋白磷酸化及MET依赖性肿瘤的增殖和生存的作用。

  GEOMETRY mono-1(NCT02414139)是一项2期,多队列,多中心研究,评价卡马替尼对于MET外显子14跳跃突变或MET扩增晚期NSCLC的疗效,研究根据MET14突变状态、MET扩增倍数及治疗线数分为多个队列。2019-2020年ASCO及AACR,研究者相继这公布了这一研究中c-MET突变患者(队列 4和队列5b)的结果及高MET扩增水平患者(GCN≥10)(队列1a和队列5a)的结果,各队列及疗效如下:

  (1)队列4为c-MET突变(任何MET扩增状态均可)经治患者;

  (2)队列5b为c-MET突变(任何MET扩增状态均可)初治患者;

  (3)队列1a为高MET扩增水平(GCN≥10)不伴有c-MET突变的经治患者;

  (4)队列5a为高MET扩增水平(GCN≥10)不伴有c-MET突变的初治患者。

  【用法用量】根据PDA公布的卡马替尼说明书,建议每天二次,一次400mg,随餐或空腹口服均可。整片吞服,不要碾碎、切割或咀嚼药片。如果漏服或呕吐,不可补服,下次仍按照原间隔时间服药。如果因不良反应需要减量,第一次减量至300mg每天二次,第二次减量至200mg每天二次。如果仍无法耐受200mg每天二次,永久停药。避免同时使用强效和中度CYP3A诱导剂。

  【安全性】根据PDA公布的卡马替尼说明书,GEOMETRY mono-1研究中334例接受卡马替尼 400mg每日二次治疗的患者。最常见的不良反应(≥20%)是外周水肿、恶心,疲劳、呕吐、呼吸困难、食欲减退。51%的患者在接受卡马替尼治疗后出现严重不良反应。发生率≥2%的严重不良反应包括呼吸困难(7%)、肺炎(4.8%)、胸腔积液(3.6%)、全身健康状况恶化(3%),呕吐(2.4%)和恶心(2.1%)。1例(0.3%)因肺炎发生致命不良反应。16%的患者因不良反应而永久停药。最常见的导致永久停药的不良反应(≥1%)为外周水肿(1.8%),肺炎(1.8%)和疲劳(1.5%)。54%的患者因不良反应而出现剂量中断。23%的患者因不良反应而减少剂量。未观察到明显的QT间期延长。

  【其他】

  (1)根据GEOMETRY mono-1研究纳入基线情况,高MET扩增患者多为男性吸烟患者,与MET突变患者多为为女性、不吸烟不同。目前FDA仅批准了卡马替尼在MET14突变患者的应用且已写入最新版NCCN指南。但对于MET扩增患者,目前仅有GCN≥10组数据,且疗效不够理想。

  (2)脑转移:研究者在该研究在c-MET突变队列中共有13例患者存在基线脑转移,Capmatini颅内响应率为54%(4例完全缓解,3例部分缓解),12/13患者能够保持颅内稳定,且颅内响应速率与颅外基本一致,整体颅内效果好。但该药物对于高MET扩增脑转移患者疗效暂时未知。

  (3)在MET突变队列中提示NGS与RT-PCR在检测MET14跳跃突变的相符率99%。不同alteration导致的MET突变均有很好的响应。目前FDA同时批准了基于NGS的泛瘤种伴随诊断产品FoundationOne CDx作为卡马替尼用于MET14突变患者的配套检测方法。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:卡马替尼/卡玛替尼(CAPMATINIB)是用于治疗METEX14肺癌的靶向药物?

  更多药品详情请访问   卡马替尼   https://www.kangbixing.com/drug/kmtn/

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