波齐替尼/波奇替尼(Poziotinib)的作用机制以及临床研究效果

       近期，波齐替尼（HM781-36B）的作用机制及在EGFR基因第20号外显子突变型的NSCLC患者中的II期临床研究的初步结果在线发表于《Nature Medicine》上。约10–12%的EGFR突变型NSCLC患者为“EGFR 20号外显子框内插入变异”型患者，他们对目前已经获得FDA批准的EGFR-TKIs通常不敏感（对于EGFR 20号外显子插入变异的患者，历史数据显示他们接受吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼的一线治疗的总体有效率约为3-8%）。此外，约3%的NSCLC患者携带HER2突变，这其中约90%的为HER2基因第20号外显子突变型患者。总体而言，在所有的NSCLC患者中，EGFR/HER2第20号外显子突变型患者约占4%；尽管阿法替尼在HER2突变型的小鼠模型中显示出了一定的有效性，但目前的数据显示靶向HER2的HER2-TKIs（阿法替尼（Afatinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、来那替尼（Neratinib）、Dacomitinib）在HER2突变型的肿瘤患者中的有效性有限，许多研究报道客观缓解率低于40%。

　　3D建模显示，EGFR 20号外显子插入突变所造成的“药物结合口袋”（Drug Binding Pocket）比起与奥希替尼相结合的EGFR T790M突变受体及EGFR L858R/T790M突变受体的“口袋”更小，“空间位阻”影响了第三代EGFR-TKIs与EGFR 20号外显子突变受体的结合能力；但波齐替尼比奥希替尼更小，且柔韧性更高，这使得它能结合到EGFR 20号外显子突变受体的“结合口袋”。对EGFR D770insNPG与波齐替尼/阿法替尼的3D建模显示，“P环”移动至“药物结合口袋”中，使得波齐替尼比起阿法替尼，与“口袋”结合得更紧密；结构建模的计算显示，波齐替尼比起阿法替尼，与“口袋”结合的自由能也更低。

　　对野生型HER2与奥希替尼的3D建模显示，野生型HER2的“药物结合口袋”比起HER2 A775insYVMA的“结合口袋”更大，因此波齐替尼能紧密结合在HER2 A775insYVMA的“药物结合口袋”中，并克服了20号外显子插入变异所带来的结构改变。

　　体外研究与PDX模型研究及基因工程改造的小鼠模型研究均显示，波齐替尼比起FDA已经批准的EGFR-TKIs,对于EGFR/HER2 20号外显子突变型的NSCLC具有更好的抑制效果。1名携带HER2 20号外显子插入变异HER2 A771insAYVM的65岁女性非吸烟的IV期肺腺癌患者接受波齐替尼的治疗，肿瘤缩小，且cfDNA中的HER2 A771insAYVM变异丰度从2.4%降低到检出限以下（<0.3%）。一项II期临床研究（NCT03066206）的初步结果显示：在接受波齐替尼的治疗的最初11名EGFR 20号外显子突变型NSCLC患者中，确定的客观缓解率达到了64%。这些初步的研究结果表明，波齐替尼是一个临床高度有效的EGFR与HER2 20号外显子突变抑制剂。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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