维奈克拉/维奈托克(VENETOCLAX)在急性髓系白血病中的作用机制是怎样的?

2022-05-09 作者: 康必行-小雪

       维奈克拉是一种新型口服靶向BCL-2的小分子药物,其主要通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞。其中文名字分别有:维奈托克、维奈克拉、维纳妥拉等,对应的英文名字分别是︰VENCLEXTA、VENETOCLAX和VENCLYXTO.一般情况下,在学术研究中我们常看到的为VENETOCLAX.维奈克拉适用于具有合并症,不适合强化疗的急性髓系白血病(AML)和年龄大于75岁及以上的AML患者。许多研究都证实维奈克拉疗效肯定,使更多不适合强化疗法的AML患者获益。

  AML细胞,尤其是白血病干细胞,依赖BCL-2生存,维奈克拉的抑制作用可诱导内源性凋亡途径导致AML细胞快速凋亡,并根除静止期的白血病干细胞。维奈克拉可以在体内和体外直接激活T细胞以增加其对AML的细胞毒性。维奈克拉可通过抑制呼吸链超级复合物的形成,增加活性氧的生成,从而增强T细胞的效应功能。       

                      

  维奈克拉改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显,可明显改善缓解率(CR/CRi)和总生存期(OS),但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者,FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1(MCL-1,myeloid cell leukemia 1)的表达,导致对维奈克拉的原发性耐药,对于P53缺陷或突变的AML患者,预后更差,P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白(BCL-2-associated X protein,BAX)的表达,增加了凋亡阈值,使其对维奈克拉敏感性降低。维奈克拉单药使用易发生耐药,需要联用其他化疗药物,其耐药的公认机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白(如BCL-XL和MCL-1)的上调导致白血病细胞存活,尤其是在存在FLT3-ITD或PTPN11突变的情况下。所以一般建议联合其他化疗药物治疗AML,可防止耐药,增加其抗白血病机制。

  维奈克拉与去甲基化药物联用是最常见的组合方式,这种组合方式可以协同诱导细胞凋亡,协同激活AML 细胞中的线粒体凋亡,降低MCL-1水平,从而介导对BCL-2抑制剂的耐药性。其中,维奈克拉联合阿扎胞苷的的组合在新诊断的AML患者中产生较高临床反应率和较低毒副作用,其反应率可高达80%,达到最佳反应的中位时间为更短,为2.1个月,在临床中应用得最多,最近发表在BLOOD上的研究发现维奈克拉直接增加了T细胞的抗白血病效应功能,而阿扎胞苷通过激活STING-cGAS通路以诱导I型干扰素反应,在白血病细胞中诱导类似于病毒感染反应,使AML细胞对T细胞更敏感,使其更容易受到T细胞介导的细胞毒性的影响。虽然这种组合方式对初治患者非常有效,但对接受过诱导化疗的患者效果较差,因诱导化疗降低了患者的T细胞数量,化疗后复发的AML患者的T细胞功能障碍,导致对这种组合方式的反应较差。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:维奈托克/维奈克拉(VENETOCLAX)治疗急性髓性白血病的临床研究效果如何?

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