康奈非尼/康奈菲尼(Encorafenib)加西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌的效果如何?

2022-05-09 作者: 康必行-小雪

       BREAKWATER(NCT04607421)是一项正在进行的Ⅲ期研究,旨在评估西妥昔单抗联合康奈非尼±化疗对比化疗±贝伐珠单抗一线治疗BRAFV600E突变型mCRC的疗效。BREAKWATER是全球多中心、开放标签、随机、并设计有安全性导入期(Safety Lead-In,SLI)的Ⅲ期研究,在经组织、血液检测确定的BRAFV600E突变mCRC、既往接受过最多一种治疗的患者中进行。

  SLI阶段纳入的患者进入两个平行队列:康奈非尼+西妥昔单抗(EC)+mFOLFOX6和EC+FOLFIRI,2020年12月21日开始入组。治疗方案:康奈非尼300mg qd、西妥昔单抗500mg/m2 q2w 、mFOLFOX6或FOLFIRI q2w;28天为一个治疗周期。主要研究终点为剂量限制性毒性(DLT)的发生率;次要研究终点为EC+mFOLFOX6/FOLFIRI方案的总体安全性和耐受性、康奈非尼与伊立替康/奥沙利铂药物间的相互作用。SLI阶段的研究目的是评估BREAKWATER SLI阶段在安全性和药代动力学(PK)的数据,识别化疗对于EC的作用以应用在BREAKWATER研究Ⅲ期阶段。SLI阶段纳入57例患者,在数据截止日期(2021年9月13日),45例(79%)患者正在接受治疗,其中EC+mFOLFOX6队列20例(74%),EC+FOLFIRI队列25例(83%)。康奈非尼治疗的中位持续时间在EC+mFOLFOX6队列为14(0-27)周,在EC+FOLFIRI队列为15(0-31)周。

  研究期间未观察到新的安全信号。EC+FOLFIRI队列中1例患者发生持续7天以上4级中性粒细胞减少的剂量限制性毒性(DLT),此外没有其他DLTs报道;EC+FOLFIRI队列中1例患者死于肠梗阻。

  药物间相互作用

  患者纳入药物间相互作用分析的条件:在C1D15(第1周期第15天)达到稳态的康奈非尼水平;在C1D1或C1D15中康奈非尼、奥沙利铂或伊立替康的剂量没有减少;在C1D1和C1D15有相匹配的估计暴露参数(Cmax,AUCinf或AUClast)

  1. 在EC+mFOLFOX6队列,测量血浆和血浆超滤液中铂浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始奥沙利铂输注后的0(剂量前)、1、2、3、4、6、8和48小时采集。结果显示,与单次给药康奈非尼的数值相比,稳态的康奈非尼对奥沙利铂暴露没有显着改变。

  2. 在EC+FOLFIRI队列,测量伊立替康及其代谢物SN-38血浆浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始伊立替康输注后的0(给药前)、0.75、1.5、2.5、3.5、5.5、7.5和48小时采集。数据显示,伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUCinf在有稳态康奈非尼时相比无稳态康奈非尼时分别显着降低了24%和38%;Cmax的变化不显着。

  基于BREAKWATER研究SLI的整体数据,Ⅲ期阶段将比较康奈非尼+西妥昔单抗± mFOLFOX6对比mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX±贝伐珠单抗在初治BRAFV600E突变mCRC患者的临床疗效。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:康奈非尼(ENCORAFENIB)治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌的临床数据

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