降脂新药Inclisiran/LEQVIO的作用机制是什么?

2022-05-11 作者: 康必行-小雪

      目前,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与心血管疾病(CVD)之间的关系已被证实,降低LDL-C水平减少心血管事件是治疗的重点。除改善生活方式外,他汀类药物是降低LDL-C的传统治疗方法。然而,研究表明,尽管接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗,但仍有相当一部分患者未达到LDL-C的治疗目标。再者,许多服用他汀类药物的患者因耐受性较差在1年内停止使用。

  此外,ACC/AHA指南强调了达到LDL-C治疗目标的重要性。然而,高危人群有残余动脉粥样硬化性心血管疾病风险,而且进行他汀类药物治疗后,部分患者的残余风险仍然存在,因此亟待寻找新型的可辅助降脂治疗的药物。为此,研究者将焦点转向了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂的开发,研制出了PCSK9抑制剂单克隆抗体evolocumab和alirocumab等。

  目前,已证实这些药物可显着降低LDL-C水平及心血管疾病(CVD)风险,但需每两周或每月皮下注射一次,用药依从性堪忧。inclisiran是一种小干扰RNA(siRNA),可迅速被肝脏吸收,减少PCSK9表达,从而抑制LDL受体的溶酶体降解,增加其到达细胞膜的数量,降低循环中的LDL-C水平。Inclisiran每6个月皮下注射一次即可显示出持久的疗效,或有助于提高用药依从性。

  PCSK9是一种由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝脏产生。PCSK9可与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合,使LDL-R降解,血浆LDL-C水平升高。PCSK9抑制剂可干扰其与LDL-R的结合,使肝脏表达更多的LDL-R,降低血浆LDL-C水平。

  与目前获批的PCSK9抑制剂单克隆抗体的细胞外抑制不同,inclisiran可抑制肝细胞内PCSK9的合成。inclisiran是一种双链siRNA,可利用RNA干扰内在过程并阻断PCSK9的肝细胞生成。Inclisiran可与PCSK9的mRNA前体特异性结合,阻止其翻译和PCSK9的产生。PCSK9蛋白的减少促进LDLR的循环,增加血浆LDL-C的摄取和降解,从而降低血浆LDL-C水平。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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