伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)抗肿瘤的作用机制和作用靶点是什么?

2022-05-12 作者: 康必行-小雪

       在治疗淋巴瘤的过程中,除了直接通过BTK靶向抑制恶性B细胞外,T细胞介导的细胞免疫也是抗肿瘤的主要免疫反应。ITK对T细胞有重要调控作用,故作用于ITK可使T细胞分化及功能正常化,促进T细胞恢复正常抗肿瘤和免疫应答。研究发现肿瘤患者免疫系统紊乱,存在包括T细胞在内的多种免疫细胞数量及功能失衡,所以恢复患者的自身免疫功能对于肿瘤治疗非常重要。

  为全面了解伊布替尼BTK/ITK双重作用机制对人体免疫系统的影响,Solman教授等科学家经过长期大量研究,综合分析了在伊布替尼治疗后,初治或复发/难治性CLL患者中的外周免疫细胞,尤其是T细胞数量及功能的变化特征。

  一、伊布替尼有效恢复各免疫细胞亚群的数量

  研究显示,传统化疗药物苯丁酸氮芥减少了循环中所有重要免疫细胞的数量(与健康献血者相比,P<0.0001),而伊布替尼使病理性升高的B/T/NKT细胞恢复正常;增加了典型单核细胞数量,使其接近于健康人群水平;并维持了NK细胞的数量。

  二、伊布替尼有效恢复各分化期的T细胞数量

  在CLL患者中,T细胞的发育亚群数量紊乱,分化终末期的T细胞增多,而Tnaive细胞减少。伊布替尼能显着恢复效应/记忆T细胞计数,使其接近健康人群水平,并维持CD4+/CD8+ Tnaive细胞数量。在复发难治和一线CLL患者中的队列研究显示,伊布替尼使所有在发育阶段病理性升高的T细胞数量趋于正常。相比之下,苯丁酸氮芥减少了所有分化阶段的T细胞数量,包括已经过低的CD4+和CD8+ Tnaive细胞。

  三、伊布替尼有效逆转T细胞耗竭

  T细胞耗竭的特征是功能减退和免疫应答减弱。CLL患者的效应T细胞和记忆T细胞经常由于CLL 患者的B细胞的慢性激活以及与其他免疫抑制细胞如Tregs和MDSCs的相互作用而出现耗竭。研究发现,CLL患者在治疗前有功能障碍的T细胞数量较高,包括衰竭T细胞(Texh)和长期活化T细胞(TLTA)。伊布替尼治疗后显着降低一线和复发难治CLL患者的功能障碍T细胞,同时显着降低免疫抑制细胞,进而缓解T细胞耗竭。

  四、伊布替尼有效提升T细胞存活和增殖能力

  与健康人群相比,CLL患者CD4+和CD8+T细胞凋亡率高出50% (P<0.0001)。治疗6个月后,奥法木单抗没有显着改变T细胞凋亡,而伊布替尼可显着降低T细胞凋亡,尤其是降低CD8+ T细胞的凋亡(P=0.0103)。在肿瘤抗原刺激下,T细胞的克隆扩增是免疫应答成功的必要条件。研究显示,经过伊布替尼治疗后,大多数患者受损的T细胞增殖能力得到改善。而奥法木单抗则损害了CD4+和CD8+ T细胞的增殖能力。治疗6个月后,伊布替尼组T细胞增殖能力提高了28% (P = 0.0012),而奥法木单抗组T细胞增殖能力较基线下降49% (P = 0.0032)。

  五、伊布替尼有效改善T细胞效应功能

  T细胞效应功能受损是CLL患者的一个病状特征。正常情况下,根据抗原识别和共刺激信号,效应T细胞释放一系列细胞因子和裂解蛋白来增强免疫应答。然而接受治疗前的CLL患者释放较少细胞因子,免疫功能严重紊乱。治疗6个月后,伊布替尼组几乎所有测量到的细胞因子(IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A和TNF-α) 均显着升高,并趋于稳定。与健康人群相比,R/R CLL患者中CD8+T细胞颗粒酶a、颗粒酶b、粒溶素和穿孔素的脱颗粒作用受损,研究进行到6个月时,伊布替尼组中的颗粒酶b改善程度较高。12个月时,伊布替尼组细胞因子释放和裂解蛋白脱颗粒的改善依然可以维持,脱颗粒作用基本恢复到健康人群水平。

  研究者表示,上述这些研究结果均显示伊布替尼的双重作用机制对免疫细胞尤其是T细胞具有显着且积极的影响,能够有效改善CLL患者的总体健康状况、降低感染风险,有利于疾病的长期控制。这项研究发现和伊布替尼卓越的临床研究结果高度一致:在RESONSATE研究中,CLL患者经伊布替尼治疗后,感染发生率随时间显着下降;随访5年,因疾病进展的停药率仅6%。

  如今,伊布替尼在中国已获批的适应症有初治CLL/SLL、经治CLL/SLL、初治WM、经治WM、经治MCL.相信随着伊布替尼更加广泛的应用以及更多联合方案的开展,我国广大淋巴瘤患者都可以拥有一个更加美好的明天。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)加CAR-T细胞疗法可用于难治性白血病?

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