劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)为ALK阳性肺癌患者带来了显著的临床获益?

2022-06-13 作者: 康必行-小雪

       前不久,肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性小细胞肺癌(NSCLC)迎来两件大事。其一,ALK阳性NSCLC迎来了新药:新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)劳拉替尼获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。其二,一项新的记录被创造:在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会(AACR)肿瘤年会上公布了劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果,其超过三年的一线中位无进展生存期(PFS)及较高的颅内(IC)活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。

  劳拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩,CROWN研究的意义何在,劳拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响,为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。

  虽然同样是ALK-TKI,但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同,这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。

  一代ALK-TKI克唑替尼,在疗效方面有一定的局限性,其激酶抑制力不足,进而导致PFS结果不够出色。与之相比,二代ALK-TKI虽然延长了PFS,但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高;且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是,二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药,且耐药普更为广泛,耐药后更为难治,后续治疗效果有限。

  为了探索疗效更优、入脑效果更好,同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物,三代ALK-TKI劳拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是,劳拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新,引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比,大环结构更紧凑,增加了埋藏面积,几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心。从结构上看,劳拉替尼紧凑的大环酰胺结构,以及更小的分子量,提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统(CNS)穿透性,且IC50值更低,抑制性和选择性更强。此外,与一代/二代ALK-TKI相比,劳拉替尼优化了亲脂性,减少了 P-糖蛋白(P-gp)的外排作用,且劳拉替尼不是 P-gp 的底物,血脑屏障透过率高,能够更有效地控制颅内病灶。

  无限生机,创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录!

  劳拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究,目前仍在进行中,共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者,全部患者按1:1的比例随机分组接受劳拉替尼(100mg QD;n=149)或克唑替尼(250 mg BID;n=147)治疗,同时按照是否存在中枢神经系统(CNS)转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估(BICR)的PFS。

  虽然目前CROWN研究中劳拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到,但已突破性延长至36.7个月以上,而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月。此外,结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看,目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右,而三代ALK-TKI劳拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时,PFS曲线并未见下行趋势,尚不可估量,实现了ALK一线治疗的新突破。

  从另一个角度分析,在CROWN研究中,劳拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比(HR)值为0.27。从HR值来看,PFS的HR值越小,意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高,因此,HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比,劳拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%,这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据,体现了劳拉替尼卓越的疗效。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效如何?

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