一项Ⅰb/Ⅱ期试验，考察了阿法替尼联用尼妥珠单抗治疗晚期吉非替尼或厄洛替尼耐药的晚期NSCLC患者的疗效。该研究是一项开放标签的单臂研究。研究在Ⅰb期进行了剂量爬坡试验，最终确定Ⅱ期剂量（RPⅡD）为阿法替尼40 mg/天+尼妥珠单抗100 mg/周。Ⅱ期的主要终点为总缓解率（ORR）和不良事件发生率，次要终点包括总生存（OS）和PFS。
研究人员在研究的两个阶段共入组了50位患者，其中Ⅰb期13位，Ⅱ期37位。患者中位年龄55岁，62%为女性，98%的患者ECOG PS得分为1。患者大部分为从不吸烟者（60%）及腺癌患者（96%），确诊时均为Ⅳ期患者，接受过至少三线治疗。
所有患者之前都接受过厄洛替尼（68%）或吉非替尼（32%），80%的患者在之前的EGFR TKI治疗中发生部分缓解（PR）。中位随访时间为10.1个月（范围2.5-23.9）。
共有44位患者接受了阿法替尼40 mg/天+尼妥珠单抗100 mg/周，43位评估了肿瘤缓解程度，ORR为10/43（23%），全部为PR。35位携带EGFR突变且接受阿法替尼40 mg/天+尼妥珠单抗100 mg/周的患者中，9位（26%）发生缓解，而在exon 19缺失和L858R突变的患者中，ORR分别为30%和20%。前线TKI与阿法替尼+尼妥珠单抗治疗的中位间隔时间为7个月（范围0-30）。更长的间隔时间对ORR存在改善的趋势，但未达到统计学显著（7个月vs.<7个月的ORR分别为36%vs.10%，P=0.069）。ORR与之前治疗线数无关。
接受阿法替尼40 mg/天+尼妥珠单抗100 mg/周的44位患者的中位缓解持续时间为4.3个月（范围0.7-16.2），中位PFS和OS分别为4.0个月（95%CI 2.3-5.7）和11.7个月（95%CI 9.4-14.0）。27位患者在吉非替尼或厄洛替尼治疗发生进展后进行了活检，其中18例为T790M阳性，9例为T790M阴性。两亚组的ORR和中位PFS均无统计学差异，分别为：ORR，18%T790M阳性vs.33%T790M阴性，P=0.628；中位PFS，3.7个月T790M阳性vs.2.8个月T790M阴性，P=0.720。
总体来看，无4/5级治疗相关不良事件。最常见各等级不良事件为腹泻（88%），黏膜炎（74%）、皮疹（58%）、厌食（52%）、甲沟炎（46%）。在接受阿法替尼40 mg/天+尼妥珠单抗100 mg/周的44位患者中，7例（16%）发生3级不良事件，包括腹泻（5%），皮疹（7%），痤疮（2%），鳞屑疹（2%），乏力（2%），呼吸困难（2%）。治疗相关不良事件导致的剂量降低共有18（36%）例，其中6/13（46%）发生在Ⅰb期阶段，12/37（32%）发生在Ⅱ期阶段。Ⅰb期阶段有3例患者停药，均由于3级腹泻。Ⅱ期阶段有2例停止治疗，是由于2级皮疹和3级腹泻。
研究人员认为最值得指出的是该方案在exon 19缺失的患者中表现出了更高的缓解率。同时，前线TKI治疗与阿法替尼+尼妥珠单抗的间隔时间增加具有改善ORR的趋势，尽管未达到统计学显著。一些回顾性研究也显示，在两次给予吉非替尼的方案中，间隔时间越长临床结果越好，提示细胞毒化疗改变了异质性组织中，敏感细胞和耐药细胞的分布。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿法替尼/吉泰瑞(GILOTRIF)如何选择正确的使用时机？有何副作用？
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