在1b期临床试验中,测试了图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨的组合,共入组了60名HER2阳性的乳腺癌患者并进行了治疗。推荐的图卡替尼2期剂量确定为口服300毫克,每天两次,相当于单药的最大耐受剂量。药代动力学分析显示,与卡培他滨不存在药物相互作用,总体安全性较好。
在HER2CLIMB试验中,图卡替尼在无进展生存期(PFS)方面表现出相较于安慰剂的疗效(7.8个月对5.6个月;HR:0.54,95%CI:0.42–0.71,p<0.001),总生存期(OS)方面也有显著优势(21.9个月对17.4个月;HR:0.66,95%CI:0.50–0.87,p=0.0048),对象为先前既接受过双重阻断又接受过T-DM1治疗的患者。
值得注意的是,在图卡替尼组合治疗组中,所有患者无论是否有脑转移,其新发中枢神经系统病变的风险减少了48%(HR 0.52;95%CI 0.33–0.82),与安慰剂组合组相比,出现新脑转移或死亡的时间延长(中位新脑转移无生存期,未达到对比11.7个月)。除非需要即时管理,否则活动性的脑转移并不作为排除标准,在这种情况下,可在局部干预后允许入组。
确实,具有活动性或中枢神经系统转移病史的患者(N=291)在研究人群中分别占48%(N=198,图卡替尼组)和46%(N=93,对照组),实验组和对照组的中位无进展生存期分别为7.6个月(95%CI:6.2–9.5)和5.4个月(95%CI:4.1–5.7)。分别对这些291名患者的BM终点进行的探索性分析显示,加入图卡替尼改善了颅内PFS(9.9个月对比4.2个月,p<0.0001;HR:0.48,95%CI:0.34–0.69,p<0.00001)和OS(18.1个月对比12个月,p=0.005;OS HR,0.58;95%CI:0.40–0.85;p=0.005)。在基线时具有活动性BM和可测量颅内病灶的75名患者中,颅内客观反应率(ORR)也得到了改善(47.3%对比20%,p=0.03),实验组和对照组的一年颅内PFS分别为35%对比0%。最近的一次更新集中于CNS受累患者,确认了图卡替尼组合的OS优势。
在
在这些患者中,从随机分组到第二次进展(脑或身体)或死亡的中位时间在图卡替尼组为15.9个月(95%CI,11.7–28.2个月),在对照组为9.7个月(95%CI,4.9–12.0个月)(HR,0.29;95%CI,0.11–0.77;P=0.009)。在这些患者中,从脑部进展到第二次进展(脑或身体)或死亡的中位时间在图卡替尼组为7.6个月(95%CI,3.9–11.3个月),而在对照组为3.1个月(95%CI,1.2–4.1个月)(HR,0.33;95%CI,0.13–0.85;P=0.02)。
至于安全性概况,图卡替尼组中最常见的不良事件是腹泻(任何级别:80%对比对照组的53%;≥3级腹泻:12.9%对比对照组的8.6%)、掌跖红斑感觉异常综合征、疲劳、恶心。和呕吐。虽然通常为低度、短暂且可逆的,但图卡替尼组的患者经历了较高的转氨酶升高率。
始终如一的是,健康相关生活质量(HRQoL)在整个治疗期间得以维持,并且各治疗组之间没有区别。因此,HER2CLIMB临床试验提供了关于HER2阳性乳腺癌伴中枢神经系统疾病患者医学治疗的最高级别证据,因为其随机设计,包含了具有活动性脑转移的个体,并且存在一个特定的脑转移终点。
总而言之,
乳腺癌患者脑转移的管理呈现出一个具有挑战性且不断发展的局面。尽管放射肿瘤学、创新药物治疗和更个性化的手术方法在最近取得了进展,但由于肿瘤生物学和表现的巨大异质性,乳腺癌患者脑转移的治疗仍然是一个复杂的问题。先进诊断手段的整合、如图卡替尼等新型药物治疗以及基于生物标志物的治疗分配,从多学科的角度来看,可能会增强患者选择个体化治疗策略的能力,从而最终改善患者的治疗结果。毫无疑问,需要进一步的研究来更好地理解乳腺癌中脑转移的生物学。识别可靠的预测性生物标志物,并开发有效的治疗化合物。
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