图卡替尼(TUKYSA/TUCATINIB)联合其他药物治疗HER2阳性乳腺癌患者是第三线管理治疗的选择之一

2024-12-09 作者: 康必行-小卉

  图卡替尼是一种对HER2激酶结构域高度选择性的口服可逆TKI,并且对表皮生长因子受体的抑制作用最小。在其临床前表征和早期临床阶段设置中,图卡替尼已显示出有效的脑部穿透能力。其与其他抗HER2化合物联合使用的强大生物学原理支持这一点,因为图卡替尼与曲妥珠单抗或T-DM1联合使用时表现出协同活性。在临床前模型中。此外,由于曲妥珠单抗可能有助于先天性和适应性免疫系统的参与,图卡替尼可能进一步提供增强这种活动的协同作用。

  在1b期临床试验中,测试了图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨的组合,共入组了60名HER2阳性的乳腺癌患者并进行了治疗。推荐的图卡替尼2期剂量确定为口服300毫克,每天两次,相当于单药的最大耐受剂量。药代动力学分析显示,与卡培他滨不存在药物相互作用,总体安全性较好。

  在HER2CLIMB试验中,图卡替尼在无进展生存期(PFS)方面表现出相较于安慰剂的疗效(7.8个月对5.6个月;HR:0.54,95%CI:0.42–0.71,p<0.001),总生存期(OS)方面也有显著优势(21.9个月对17.4个月;HR:0.66,95%CI:0.50–0.87,p=0.0048),对象为先前既接受过双重阻断又接受过T-DM1治疗的患者。

  值得注意的是,在图卡替尼组合治疗组中,所有患者无论是否有脑转移,其新发中枢神经系统病变的风险减少了48%(HR 0.52;95%CI 0.33–0.82),与安慰剂组合组相比,出现新脑转移或死亡的时间延长(中位新脑转移无生存期,未达到对比11.7个月)。除非需要即时管理,否则活动性的脑转移并不作为排除标准,在这种情况下,可在局部干预后允许入组。

  确实,具有活动性或中枢神经系统转移病史的患者(N=291)在研究人群中分别占48%(N=198,图卡替尼组)和46%(N=93,对照组),实验组和对照组的中位无进展生存期分别为7.6个月(95%CI:6.2–9.5)和5.4个月(95%CI:4.1–5.7)。分别对这些291名患者的BM终点进行的探索性分析显示,加入图卡替尼改善了颅内PFS(9.9个月对比4.2个月,p<0.0001;HR:0.48,95%CI:0.34–0.69,p<0.00001)和OS(18.1个月对比12个月,p=0.005;OS HR,0.58;95%CI:0.40–0.85;p=0.005)。在基线时具有活动性BM和可测量颅内病灶的75名患者中,颅内客观反应率(ORR)也得到了改善(47.3%对比20%,p=0.03),实验组和对照组的一年颅内PFS分别为35%对比0%。最近的一次更新集中于CNS受累患者,确认了图卡替尼组合的OS优势。

  在图卡替尼组合组中为6个月,95%置信区间为18.1–28.5,而在安慰剂组合组中为12.5个月,95%置信区间为11.2–16.9,同时减少了新脑病灶作为首次进展或死亡部位的风险(图卡替尼组合组减少45.1%,对比安慰剂组合组,风险比为0.55,95%置信区间为0.36–0.85),从而进一步支持了这种治疗方案对HER2阳性转移性乳腺癌患者(包括那些有脑转移的患者)的临床相关性。最后,有30名患者(图卡替尼组21名;对照组9名)在脑部发生孤立性进展并接受了局部治疗后,继续接受研究指定的治疗,可以评估第二次进展。

  在这些患者中,从随机分组到第二次进展(脑或身体)或死亡的中位时间在图卡替尼组为15.9个月(95%CI,11.7–28.2个月),在对照组为9.7个月(95%CI,4.9–12.0个月)(HR,0.29;95%CI,0.11–0.77;P=0.009)。在这些患者中,从脑部进展到第二次进展(脑或身体)或死亡的中位时间在图卡替尼组为7.6个月(95%CI,3.9–11.3个月),而在对照组为3.1个月(95%CI,1.2–4.1个月)(HR,0.33;95%CI,0.13–0.85;P=0.02)。

  至于安全性概况,图卡替尼组中最常见的不良事件是腹泻(任何级别:80%对比对照组的53%;≥3级腹泻:12.9%对比对照组的8.6%)、掌跖红斑感觉异常综合征、疲劳、恶心。和呕吐。虽然通常为低度、短暂且可逆的,但图卡替尼组的患者经历了较高的转氨酶升高率。

  始终如一的是,健康相关生活质量(HRQoL)在整个治疗期间得以维持,并且各治疗组之间没有区别。因此,HER2CLIMB临床试验提供了关于HER2阳性乳腺癌伴中枢神经系统疾病患者医学治疗的最高级别证据,因为其随机设计,包含了具有活动性脑转移的个体,并且存在一个特定的脑转移终点。

  总而言之,图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗的组合疗法是第三线管理中最有效的治疗选择之一,和T-DXd及T-DM1并列。对于有活动性脑转移的患者,基于在该患者群体中显示的PFS和OS获益,含图卡替尼的组合方案应被视为二线选择。

  乳腺癌患者脑转移的管理呈现出一个具有挑战性且不断发展的局面。尽管放射肿瘤学、创新药物治疗和更个性化的手术方法在最近取得了进展,但由于肿瘤生物学和表现的巨大异质性,乳腺癌患者脑转移的治疗仍然是一个复杂的问题。先进诊断手段的整合、如图卡替尼等新型药物治疗以及基于生物标志物的治疗分配,从多学科的角度来看,可能会增强患者选择个体化治疗策略的能力,从而最终改善患者的治疗结果。毫无疑问,需要进一步的研究来更好地理解乳腺癌中脑转移的生物学。识别可靠的预测性生物标志物,并开发有效的治疗化合物。

  图卡替尼作为一种新型的靶向药物,为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的希望。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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