阿达格拉西布(Adagrasib/Krazati)是用于治疗KRAS G12C突变肺癌的一种靶向药

　　KRAS是人类发现的第一个被克隆和鉴定的致癌基因。1982年，科学家在人类肿瘤中鉴定出它，以为是攻克癌症的钥匙。结果这把锁一摆就是40年。问题出在蛋白结构上。大多数靶向药的靶点，像EGFR、ALK，蛋白表面有明显的"口袋"，小分子钻进去就能阻断功能。但KRAS蛋白表面接近光滑的球形，没有合适的结合位点。用结构生物学家的话说：像一颗台球，找不到可以下手的地方。更要命的是，KRAS突变在肺癌里不算罕见。在中国非小细胞肺癌患者中，约3%到4%携带KRAS G12C突变——年新发约3到4万例。这些患者绝大多数是吸烟的男性，确诊时往往已经用过化疗和免疫治疗，手里的牌不多了。传统后线化疗的客观缓解率不到10%，中位无进展生存不到4个月。免疫治疗对部分人有效，但如果合并STK11或KEAP1共突变，大约三成KRAS患者都这样，免疫基本不响应。转机出现在2013年。加州大学旧金山分校的Kevan Shokat实验室发现，KRAS G12C突变体在非活性状态时，第12位的突变半胱氨酸旁边，存在一个可被药物利用的隐秘口袋。更关键的是，这个半胱氨酸能和药物分子形成共价键——不是"粘上去"，是"锁死"。

　　阿达格拉西布就是基于这一发现设计的。它精准识别G12C突变蛋白，与半胱氨酸形成不可逆共价键，把KRAS蛋白死死锁在"关机"状态。打个比方：KRAS是细胞生长的开关，突变让它卡在"开"的位置。阿达格拉西布就像一把特制的分子锁，找到那个坏掉的开关，咔嚓一声锁在"关"上。这把锁还有两个附加优势。一是半衰期长达23小时，一天两次给药能实现全天候持续抑制。二是不是P-糖蛋白的底物，能穿过血脑屏障进入大脑——这对脑转移患者至关重要。

　　KRYSTAL-1是阿达格拉西布的注册研究。116名既往接受过化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变晚期肺癌患者，接受阿达格拉西布单药治疗。客观缓解率43%，疾病控制率80%，中位缓解持续8.5个月，中位总生存12.6个月。在化疗和免疫全失败的后线人群中，这份成绩单的分量不言而喻。但加速批准只是入场券。真正的考验来自确证性III期KRYSTAL-12研究。453名患者随机接受阿达格拉西布或多西他赛化疗。结果于2024年ASCO大会公布，后发表于《柳叶刀》：阿达格拉西布将疾病进展或死亡风险降低了42%，中位无进展生存5.49个月对3.84个月，客观缓解率31.9%对9.2%。有人会说，5个多月不算长。但两个关键背景需要了解：第一，这是后线人群，此前已用过1到2线治疗，病情本就在加速；第二，多西他赛作为对照组的后线标准方案，缓解率不到10%——阿达格拉西布把有效率拉到了3倍以上。

　　安全性方面，恶心和腹泻的发生率约70%，3级以上不良事件47%。肝毒性发生在37%的患者中，中位出现时间是服药后3周——这意味着前3个月需要每月查肝功能。QTc间期延长和间质性肺病虽然发生率低（分别约6%和4%），但属于需高度警惕的"黑天鹅"事件。因不良事件永久停药的比例约8%。安全性方面，恶心和腹泻的发生率约70%，3级以上不良事件47%。肝毒性发生在37%的患者中，中位出现时间是服药后3周——这意味着前3个月需要每月查肝功能。QTc间期延长和间质性肺病虽然发生率低（分别约6%和4%），但属于需高度警惕的"黑天鹅"事件。因不良事件永久停药的比例约8%。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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